【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
为哺乳动物生殖障碍的治疗提供实施方案；为哺乳动物生殖激素的调整提供实施方案。
技术介绍
1、gnrh(促性腺激素释放激素)是一种十肽激素，它与位于人垂体前叶的gnrh受体反应，控制黄体生成素(lh)和卵泡刺激素(fsh)的释放或分泌。这两种生殖激素对包括人类在内的所有动物生殖系统的性分化和成熟都是必不可少的。
2、ghr-106是一种单株抗体，源于抗人促性腺激素释放激素受体胞外区n1-29寡肽。图1a显示了位于几个物种(seq id no：1至seq id no：6)的gnrh受体胞外区的n1-29寡肽。比较发现，人的氨基酸序列与兔、猴、猫和狗之间有高度的同源性(约90-95％之间)，而与小鼠的序列同源性较小。
3、图1b示出igg4人源化ghr-106单株抗体的重链和轻链(分别为seq id no：7和seqid no：8)的氨基酸序列，并通过下划线重链(seq id no：9至seq id no：11)和轻链(seq idno：12至seq id no：14)的互补决定区cdr1、cdr2和cdr3来进一步识别这些序列。
4、图中人源化igg4ghr-106的实例包含了抗体重链的s228p突变，正如seq id no：7所示(注意：根据eu编号系统，s228位于氨基酸seq id no：7中的位置250)。在不受理论约束的情况下，人们认为s228p突变或其他等价突变阻止了称为igg4晶状体臂交换的抗体重组过程。fab-arm交换会导致不想要的双特异性抗体的形成，这对抗体目标受体的特异性产生
5、由于氨基酸序列的高度同源(>90-95％)，人源ghr-106与猴、兔、狗、猫gnrh的n1-29肽都有交叉反应，而与小鼠和大鼠gnrh的n1-29肽却无交叉反应。业已证明ghr-106及其人源化形式都能与癌细胞或垂体前叶中人的gnrh受体有特异性反应。
6、人类只有一种功能性gnrh受体基因。gnrh受体的主要作用部位位于垂体前叶，在脉动刺激下丘脑释放gnrh时，负责释放促性腺激素、黄体生成素(lh)和卵泡刺激素(fsh)。然而，在生殖相关组织或器官如卵巢、睾丸以及癌细胞中，gnrh受体可通过自分泌/旁分泌调节机制与gnrh或其肽类似物发生结合作用。
7、对gnrh的正常功能具有拮抗作用的gnrh类似物的药物已经用于治疗各种与性激素有关的状况或障碍，如生殖疾病(男性和女性均有)、不孕症、辅助生殖治疗(如体外受精(ivf)或卵子捐赠(如控制卵巢刺激)、包括抑制排卵在内的避孕措施、变性人的医学过渡或变性治疗(包括男变女和女变男)是否与变性手术结合、子宫内膜异位症、子宫内膜变薄、子宫腺肌病、子宫内膜增生、子宫肌瘤、经前综合症、前列腺增生症、卵巢疾病、多囊卵巢疾病、性早熟等。
8、由于天然激素的半衰期相对较短(2-4分钟)，所以合成十肽及其衍生物的目的就是将其循环半衰期增加到小时级。通过对十肽及衍生物结构的修饰，保留了他们刺激或抑制促性腺激素释放的生物学作用，并使半衰期得到数量级的提高。根据它们刺激或抑制促性腺激素释放的生物学作用机制，通常分别称为gnrh刺激素或gnrh拮抗剂。几十年前，cetrorelix就上市了。作为gnrh拮抗剂应用于生育调节药物或抗癌药物，与天然gnrh相比，cetrorelix效力更高，半衰期更长(从分钟提高到小时)。其它合成gnrh拮抗剂的实例还有antide、cetrorelix、abarelix、degarelix、ganirelix和elagolix等。
9、以前涉及ghr-106及其人源化形式的工作都着眼于治疗人类癌症和与生育相关疾病的潜在的临床应用(参见美国专利号8163283、9273138和公开号2020/035462，其中每一项通过引用并入本文)。本文引用的pct(申请公开号wo2019/153075)公开了单株抗体ghr-106对人gnrh受体的作用，并且可能开发成长效gnrh拮抗剂。在其他方面，与西曲瑞克或其他已建立的肽类似物生物亦相似。这是由于抗体药物的半衰期通常比肽拮抗剂如已知的gnrh肽拮抗剂cetrorelix或antide的半衰期长得多，为5-21天。尽管分子大小不同(80kda和1.5kda)，但肽类似物和ghr-106抗体都显示出相似的结合亲和力(kd1-4nm)和对人gnrh受体的特异性。ghr-106单株抗体的优点是半衰期长(5-21天)，而肽类gnrh拮抗剂如西曲瑞克或安替德的半衰期大多为1-10小时。
10、目前有许多gnrh肽类似物或衍生物可作为临床治疗癌症如前列腺癌和乳腺癌的药物。临床应用还包括许多与妇女健康、生育和疾病状况相关的适应症。例如，gnrh肽类似物被广泛用于体外受精(ivf)以控制程序性排卵和激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和经前综合症或多囊卵巢综合症。
11、人们普遍希望得到长期有作用的组合物，其可用于治疗哺乳动物受试者的生殖障碍和调节生殖激素位准。
12、如前所述，相关技术的示例与限制旨在说明而非排他。通过阅读细节和研究附图，相关技术在本领域的其他限制将变得显而易见。
技术实现思路
1、以下实施例描述和说明了系统、工具和方法之间的关联。这只是举例说明，并不意味着范围的限制。在各种实施例中，有些上述问题已经得到解决，其它问题也将迎刃而解。
2、ghr-106单株抗体或其抗原结合片段可用于调节哺乳动物受试者的性相关激素的位准，也可导致受试者至少一种性相关激素的可逆抑制。这种可逆抑制发生在给受试者施用ghr-106单株抗体或其抗原结合片段后的3至21天期间，血清中至少一种性相关激素的位准下降。这种激素可以是睾酮、雌二醇、黄体生成素、孕酮、卵泡刺激素或其组合。ghr-106单株抗体或其抗原结合片段的施用量是1至3毫克每公斤体重。这个剂量用到人身上大约50毫克到300毫克每人。给药可以定期重复，例如在大约每1周到3周之间给一次药。
3、在某些方面，ghr-106单株抗体或其抗原结合片段可以具有重链和轻链，重链具有seq id no：9、seq id no：10和seq id no：11的cdrs，轻链具有seq id no：12、seq id no：13和seq id no：14的cdrs。
4、在某些方面，ghr-106抗体或其抗原结合片段可用于终止异位妊娠、控制排卵、男性或女性的生育控制，和/或治疗性激素相关状况或障碍。受试对象可以是任何哺乳动物，包括人、猴、狗、猫、兔，等等。这里还提供了体现上述用途的方法。
5、除了上面描述的示例和实施例之外，通过参考附图和阅读下面的详细描述，就能进一步了解实施例。
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1.一种GHR-106单株抗体或其抗原结合片段在哺乳动物受试者中调节性相关激素位准的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中GHR-106单株抗体或其抗原结合片段导致受试者中至少一种性相关激素的可逆抑制。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述至少一种性相关激素的可逆抑制包括在给药GHR-106单株抗体或其抗原结合片段后3天至21天内所述受试者中的所述至少一种性相关激素的血清位准下降。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述至少一种性相关激素是睾酮、雌二醇、黄体生成素、孕酮、卵泡刺激素或其组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用于终止异位妊娠的用途。
6.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段用于控制女性受试者的排卵。
7.如权利要求1至4或6中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段用于女性受试者的生育控制。
8.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段用于男性受试者的生育控
9.如权利要求1-4中任一项所述的GHR-106单株抗体或其抗原结合片段在治疗受试者中性激素相关状况或障碍中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述性激素相关状况或障碍是生殖疾病、变性人的医学转变、不孕症、辅助生殖治疗、避孕、子宫内膜异位症、子宫内膜变薄、子宫腺肌病、子宫内膜增生、子宫肌瘤、经前综合症、良性前列腺肥大、卵巢疾病、多囊卵巢疾病或性早熟。
11.如权利要求9或10中任一项所述的用途，其中所述性激素相关状况或障碍是可通过给药已知GnRH拮抗剂治疗的疾病，其中包括已知的GnRH拮抗剂，如已知的antide或Cetrorelix。
12.如权利要求9-11中任一项所述的用途，其中所述性激素相关状况或障碍是一种活性治疗剂在循环中的半衰期比已知的十肽GnRH拮抗剂更长的疾病。
13.如权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段适于以相对于受试者重量约1mg/kg至约3mg/kg的剂量给药。
14.如权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述受试者是人，并且其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段适于以约50毫克至约300毫克的剂量给药。
15.如权利要求1至14中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段适于以大约每1周至大约每3周之间的重复间隔给药。
16.如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段具有重链，所述重链具有与SEQ ID NO：7的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和/或其中GHR-106抗体具有与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的氨基酸序列的轻链。
17.如权利要求1至16中任一项所述的用途，其中：
18.如权利要求1至17中任一项所述的用途，其中GHR-106单株抗体或其抗原结合片段以任何合适的方式配制，用于作为药物给药，包括与药学上可接受的赋形剂或其他药学上合适的化合物组合以提供药物组合物。
19.如权利要求1-18中任一项所述的用途，其中所述GHR-106抗体或其抗原结合片段的作用类似于已知的十肽GnRH拮抗剂。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述已知的十肽GnRH拮抗剂包括antide或cetrorelix。
21.如权利要求1至4或8至20中任一项所述的用途，其中所述受试者是男性。
22.如权利要求1至7或9至20中任一项所述的用途，其中所述对像是女性。
23.如权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体的抗原结合片段包括IgG抗体片段，其中所述IgG抗体片段任选地包括F(ab')2、Fab、scFab或scFv。
24.如权利要求1至23中任一项所述的用途，其中所述受试者是人，并且其中所述GHR-106单株抗体或其抗原结合片段包括人源化GHR-106单株抗体或其抗原结合片段。
25.如权利要求1至23中任一项所定义的用途，其中所述对像是猴、兔、猫或狗。
26.如权利要求1-23中任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物，其中所述GnRH受体的N1-29氨基酸序列与SEQ ID NO：1具有至少90％的序列同一性。
27.如权利要求25或26中任一项所述的用途，其中所述GHR-106单株抗体或其抗原...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种ghr-106单株抗体或其抗原结合片段在哺乳动物受试者中调节性相关激素位准的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中ghr-106单株抗体或其抗原结合片段导致受试者中至少一种性相关激素的可逆抑制。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述至少一种性相关激素的可逆抑制包括在给药ghr-106单株抗体或其抗原结合片段后3天至21天内所述受试者中的所述至少一种性相关激素的血清位准下降。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述至少一种性相关激素是睾酮、雌二醇、黄体生成素、孕酮、卵泡刺激素或其组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用于终止异位妊娠的用途。
6.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述ghr-106单株抗体或其抗原结合片段用于控制女性受试者的排卵。
7.如权利要求1至4或6中任一项所述的用途，其中所述ghr-106单株抗体或其抗原结合片段用于女性受试者的生育控制。
8.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述ghr-106单株抗体或其抗原结合片段用于男性受试者的生育控制。
9.如权利要求1-4中任一项所述的ghr-106单株抗体或其抗原结合片段在治疗受试者中性激素相关状况或障碍中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述性激素相关状况或障碍是生殖疾病、变性人的医学转变、不孕症、辅助生殖治疗、避孕、子宫内膜异位症、子宫内膜变薄、子宫腺肌病、子宫内膜增生、子宫肌瘤、经前综合症、良性前列腺肥大、卵巢疾病、多囊卵巢疾病或性早熟。
11.如权利要求9或10中任一项所述的用途，其中所述性激素相关状况或障碍是可通过给药已知gnrh拮抗剂治疗的疾病，其中包括已知的gnrh拮抗剂，如已知的antide或cetrorelix。
12.如权利要求9-11中任一项所述的用途，其中所述性激素相关状况或障碍是一种活性治疗剂在循环中的半衰期比已知的十肽gnrh拮抗剂更长的疾病。
13.如权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述ghr-106单株抗体或其抗原结合片段适于以相对于受试者重量约1mg/kg至约3mg/kg的剂量给药。
14.如权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述受试者是人，并且其中所述ghr-106单株抗体或其抗原结合片段适于以约50毫克至约300毫克的剂量给药。
15.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉祐·葛瑞格·李，
申请(专利权)人：温哥华生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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