【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于不对称有机合成，具体涉及一种手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物及其不对称制备方法。
技术介绍
1、对映体富集的氧化吲哚骨架广泛存在具有生理活性的天然产物和药物分子中间体中，因此备受关注。同时，“甲基效应”(在药物分子结构中引入一个甲基能够显著提高该分子的有效性和稳定性)已经得到了成熟应用。因此，开发一种高效的催化体系，实现3-取代氧化吲哚及其甲基化类似物的对映选择性合成和立体发散性合成，从而创造出更丰富的三维分子结构是值得关注的科学热点。
2、不对称协同催化策略，是一种简洁高效的方式来实现单一催化体系无法实现的不对称转化，也为探索立体发散性合成提供了一种实用的合成手段。两种手性催化剂在反应中分别作用于两种反应底物，实现具有多个手性中心的手性化合物的非对映选择性合成，为具有多手性中心的生物活性分子的精准构建提供了合成平台。
3、立体化学控制的炔丙位碳-碳键构建在拓展分子骨架多样性方面具有重要价值，并且所得产物易于修饰，具有较高的合成通用性。同时，手性氮杂卡宾催化剂已经发展成一种构建结构复杂的手性氧化吲哚化合物的有力工具，在生物活性分子的不对称构建领域具有广泛的应用前景。
4、手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物是一类构建具有手性氧化吲哚骨架的生物活性分子的关键中间体，具有生物医药合成价值，能够实现手性天然产物(-)-debromoflustramine b及其类似物(-)-c(β-me)-debromoflustramine b的不对称合成。然而，在氧化吲哚类化合物的3位实现基于内炔
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物及其不对称制备方法，从而解决现有技术中存在的上述问题。
2、本专利技术手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物，为具有下式i所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：
3、
4、式中：*代表手性碳原子；取代基r选自氢、c1-10烷基或芳基；ar为芳环或者取代芳环；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素、c1-10的烃基或烃氧基；r7独立地选自c1-10烷基或芳基。
5、本专利技术手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物的立体选择性制备方法，以氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1和炔丙醇衍生物2为起始原料，以醇3为淬灭试剂，以双(1,5-环辛二烯)-镍(0)为金属催化剂，手性膦试剂为配体，手性氮杂环卡宾为有机催化剂，在碱的协助下经过不对称炔丙基化反应，分离提纯后得到目标产物i。
6、合成路线如下所示：
7、
8、上式中：*代表手性碳原子；取代基r选自氢、c1-10烷基或芳基；ar为芳环或者取代芳环；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立地选自氢、卤素、c1-10的烃基或烃氧基；r7独立地选自c1-10烷基或芳基；取代基r8选自c1-10烷基、芳基、c1-10烷氧基或芳氧基。。
9、具体包括如下步骤：
10、在氮气氛围下，将双(1,5-环辛二烯)-镍(0)金属催化剂和手性膦配体在有机溶剂中混合，随后在氮气保护下，将炔丙醇衍生物2、手性氮杂环卡宾催化剂、氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1、醇3和碱加入到混合体系中，在-78℃至100℃条件下反应4～240小时，薄层色谱点板确定反应终点；随后将该反应体系用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯稀释，并加水萃取，然后将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，最后通过柱层析分离得到不对称3-季碳炔丙基氧化吲哚产物i。
11、本专利技术制备过程中：
12、所述手性膦配体为市售配体，选自
13、
14、式中：r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的以下基团：c1-10烷基、c3-10的环烷基、2-呋喃基或c6-20的芳基；ar为芳环或者取代芳环；x为杂原子基团。
15、所述手性氮杂环卡宾催化剂为市售催化剂，选自：
16、
17、式中：r29、r30、r31分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的以下基团：c1-10烷基、c3-10的环烷基、2-呋喃基或c6-20的芳基。
18、所述碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺或n-甲基吗啉。
19、所述有机溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙苯、氟苯、氯苯、溴苯、二甲苯或三甲苯。
20、本专利技术制备过程中，可通过改变手性膦配体和手性氮杂环卡宾的构型来选择性地得到目标产物i的(r,r)、(r,s)、(s,r)和(s,s)四种构型。
21、其中：
22、双(1,5-环辛二烯)-镍(0)和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；手性膦配体和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；手性氮杂环卡宾催化剂和氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1的摩尔比为0.025:1-1:1；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1、炔丙醇衍生物2的摩尔当量比为1:1-1:5；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1和醇3的摩尔当量比为1:1-1:100；氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1与碱的摩尔比为1:0.1-1:5。
23、进一步地，双(1,5-环辛二烯)-镍(0)和手性膦配体的摩尔比为1:1-1:4。
24、本专利技术通过不对称反应关键步骤提供了一种手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物的合成方法。本专利技术以氧化吲哚衍生的α,β-不饱和醛1和炔丙醇衍生物2为起始原料，以醇3为淬灭试剂，以双(1,5-环辛二烯)-镍(0)为金属催化剂，手性膦试剂为配体，手性氮杂环卡宾为有机催化剂，在碱的协助下经过不对称反应，以高收率、高立体选择性及克级规模精准、快速地合成了手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物i。本专利技术成功开发了一种手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物合成方法，易制得高产率、高光学纯度的手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物，为具有下式I所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：
2.一种权利要求1所述的手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物的不对称制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物，为具有下式i所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同化学通式的立体异构体：
2.一种权利要求1所述的手性3-季碳炔丙基氧化吲哚类化合物的不对称制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
4.根据权利要求2或3所述的...
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