【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及某些哌啶基-吲哚衍生物在治疗患有补体旁路途径活化相关的病症和疾病(如肾疾病)的患者中的用途，并且特别是在治疗患有c3g(c3肾小球病)和igan(免疫球蛋白a肾病)的患者中的用途。
技术介绍
1、补体系统是先天免疫系统的重要的组成部分，并且包含一系列正常以非活性状态存在的蛋白酶。这些蛋白酶以三种活化途径被组织：经典的、凝集素和所有汇合在c3和c5切割和共同终末途径上的旁路途径(v.m.holers,in clinical immunology:principles andpractice[临床免疫学：原理与实践],编辑r.r.rich,mosby press[莫斯比出版社]；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组分可活化这些途径，从而导致被称为c3-转化酶和c5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其正常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的c-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。凝集素途径也是钙和镁依赖性的，并且正常受到凝集素的刺激。旁路途径是镁依赖性级联，其通过c3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。除了旁路途径-特异性刺激外，旁路途径还充当其他补体途径的扩增环。
2、因子b是旁路途径的关键蛋白酶，并且可以是旁路途径的抑制以及其他补体途径的扩增的合适目标。其在人体内的血浆浓度通常约为300μg/ml(或约3μm)，并且已经显示它是旁路补体途径活化的
3、wo2017/109208披露了某些抑制补体活化的多肽及其在多种障碍，如非典型溶血性尿毒综合征(ahus)、c3g和iga肾病中的用途。它描述了融合构建体，其中来自天然存在补体调节因子(补体因子h(fh)和补体fh相关蛋白1(fhr1))的多个活性结构域组合成单个分子。分子的fh部分解离ap的c3转化酶，并且同时充当补体因子i的辅因子，将c3b切割成较小的非活性片段。此外，融合构建体还与c5结合并抑制(ap)c5转化酶。最后，构建体的fhr1-部分抑制经典补体途径(cp)，如在用于经典途径活性的wieslab测定中所示。因此，这会导致经典途径和旁路途径/扩增环的双重抑制。
4、wo2015/009616描述了哌啶基-吲哚衍生物的合成及一些功用。所述化合物是强大的因子b抑制剂并且抑制由c3活化引起的补体系统扩增，而与最初的活化机制(包括例如经典的、凝集素或旁路途径的活化)无关。wo2015/009616披露了多种适应症，包括肾疾病，非典型性溶血性尿毒综合征(ahus)，和肾小球肾炎，包括膜增殖性肾小球肾炎。没有记述关于哌啶基-吲哚衍生物在其他肾疾病中的应用，其是单独的情况，具有明显不同于上述情况的因果关系，特别是它没有描述在经典的hus(大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)和膜性肾病中的应用。与根据wo2017/109208的多肽构建体相比，如wo2015/009616中披露的低分子量化合物特异性地抑制蛋白酶补体因子b，所述因子负责切割ap的c3和c5。从而避免了通过经典途径直接产生c3a、c5a和c5b-9。2017年，konar和dranoff(konar m和granoff dm2017.eculizumab treatment and impaired opsonophagocytic killing ofmeningococci by whole blood from immunized adults.[依库珠单抗治疗和通过来自免疫的成人的全血使脑膜炎球菌的调理吞噬杀伤受损]blood.[血液]130(7):891-899)已完美地表明，选择性抑制因子d(活化fb的蛋白酶)不会损害接种的个体对脑膜炎奈瑟氏菌的保护性免疫应答，而在c5水平上的抑制则会损害。
技术实现思路
1、令人惊奇地，本专利技术现在提供了治疗或预防因子b介导的疾病的方法，其由向患有肾疾病或障碍的患者施用具有式(i)的化合物组成，所述肾疾病或障碍选自补体驱动的肾疾病c3g(c3肾小球病)和igan(免疫球蛋白a肾病)和其他具有肾小球c3沉积迹象的肾病，如mn(膜性肾病)和hus(大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)。
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1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗C3G(C3肾小球病)、IgAN(IgA肾病)、和其他具有肾小球C3沉积迹象的肾病例如MN(膜性肾病)和HUS(大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)的药物中的用途，其中
2.根据权利要求1所述的用途，其中
3.根据权利要求1所述的用途，其中
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗C3G(C3肾小球病)。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗在IgAN(IgA肾病)。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗MN(膜性肾病)。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗HUS(大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)。
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11.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述治疗包括选自25、50、100和200mg的化合物的日剂量，每日两次给予。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述治疗包括200mg的化合物的日剂量，每日两次给予。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述化合物为4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸，并且其中所述治疗包括200mg的化合物的日剂量，每日两次给予。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述治疗包括与基线相比减少的蛋白尿。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途，其中所述治疗包括与基线相比减少超过25％的蛋白尿。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的用途，其中所述治疗包括与基线相比改善eGFR(估计的肾小球滤过率)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述治疗包括与基线相比降低的尿蛋白肌酸酐比率(UPCR)。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的用途，其中所述治疗包括与基线相比使UPCR降低25％或更多。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的用途，其中所述治疗包括与基线相比增加C3。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的用途，其中治疗的持续时间为至少2个月。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的用途，其中所述药物用于口服施用。
...【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗c3g(c3肾小球病)、igan(iga肾病)、和其他具有肾小球c3沉积迹象的肾病例如mn(膜性肾病)和hus(大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)的药物中的用途，其中
2.根据权利要求1所述的用途，其中
3.根据权利要求1所述的用途，其中
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是4-((2s,4s)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗c3g(c3肾小球病)。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗在igan(iga肾病)。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗mn(膜性肾病)。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗hus(大肠杆菌诱导的溶血性尿毒综合征)。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以约0.1-500mg或约0.1-250mg或约0.1-150mg或约0.5-100mg或约0.5-50mg的活性成分的剂量施用。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述治疗包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·埃德，R·A·哈里森，B·哈拉尔松，A·S·舒巴特，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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