【技术实现步骤摘要】
属于药物化学，具体来说是一类n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物及其制备方法和在抗阿尔兹海默症中的应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默病(ad)，又译为阿兹海默病、老人失智症、老年痴呆症、脑退化症，是一种持续性神经功能障碍，也是失智症中最普遍的成因，症状表现为逐渐严重的认知障碍(记忆障碍、学习障碍、注意障碍、空间认知机能、问题解决能力的障碍)，逐渐不能适应社会；目前阿尔茨海默病(ad)已成为一种严重危害人类健康的神经退行性疾病，发病机理尚未完全阐明，多发于65岁以上老人。wto统计2015年全球约有2980万人患有ad症，预计到2030年全球将约有6600万ad症患者，到2050年这一数字将达到1.15亿。
2、现有的阿尔茨海默病治疗药物以对症治疗为主，已上市的药物有以乙酰胆碱酯酶为靶点的他克林、加兰他敏、多奈哌齐等，其功能以改善ad症表面症状为主，不能进行对症治疗；同时有包括心动过缓、胃肠道反应、诱发癫痫等不良反应。还有以n-甲基-d-天冬氨酸抑制剂为代表的美金刚，其不良反应包括心力衰竭、神经系统症状、呼吸困难等。现有的两种靶点治疗药物并不能满足日益增长的ad患者需求，且长时间服用势必引起耐药性。
3、引发ad症的原因多种多样，目前有胆碱能损伤学说、aβ学说、tau蛋白学说、炎症学说、兴奋性神经损伤学说等，治疗的靶点随着研究的深入也越来越丰富。为此，开发新的具有抗阿尔茨海默病的药物是十分迫切且有必要的，特别是开发毒性小、选择性高、不易耐药的新的药物。
技术实现思路
2、为了实现上述目的，本申请采用的技术方案为：
3、一类n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物，结构式如式(ⅰ)和式(ⅰⅰ)所示：
4、
5、其中，r1选自c1-c6的烷基、c3-c6环烷基、苯基或c1-c6的卤代烷基；
6、r2选自c1-c6的烷基、卤素或氢；
7、r3选自c1-c6的烷基、氢、卤素或甲氧基；
8、x选自c或s。
9、优选的，r1选自甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基、苯基、2-氯乙基或2-溴乙基；
10、r2选自甲基、乙基、br、cl、f或h；
11、r3选自甲基、乙基、br、cl、f、h或甲氧基；
12、x选自c或s。
13、本专利技术还保护了n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，当x为c时，包括如下步骤：
14、将3,5取代的6-氮杂吲哚溶解于二氯甲烷中，然后向其中加入取代的酰氯和三乙胺并混合均匀，得到混合物，将混合物室温下反应2-24h后，经分离溶剂、萃取、提纯，得到n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物。
15、优选的，所述3,5取代的6-氮杂吲哚、取代的酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1-2：1-3。
16、本专利技术还保护了n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，当x为s时，包括如下步骤：
17、将3,5取代的6-氮杂吲哚溶解于二氯甲烷中，然后向其中加入取代的磺酰氯和三乙胺并混合均匀，得到混合物，将混合物室温下反应2-24h后，经分离溶剂、萃取、提纯，得到n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物。
18、优选的，所述3,5取代的6-氮杂吲哚、取代的磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1-2：1-3。
19、本专利技术还保护了n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物在制备抗阿尔兹海默症活性化合物中的应用，所述抗阿尔兹海默症活性化合物包括神经细胞保护剂或抗阿尔兹海默症药物。
20、优选的，所述n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物能够恢复细胞活力。
21、优选的，所述n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物能够恢复神经细胞活力。
22、优选的，所述n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物对冈田酸诱导损伤24h的神经母细胞瘤细胞具有改善作用。
23、与现有技术相比，本申请的有益效果在于：
24、1、6-氮杂吲哚是一种具有多种生物活性的母核结构，我们在研究过程中发现了一类未知靶点的具有恢复受损神经细胞活性的新型化合物，具有重大的药物研发潜力，可作为先导化合物用于抗ad症药物的开发，抗阿尔兹海默症活性的先导化合物是开发抗阿尔兹海默症药物的关键一步。本专利技术公开了此类潜在抗ad症活性化合物，具有较高的生物活性，能够有效保护神经细胞。
25、2、本专利技术的n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物通过采用10μm浓度及1μm浓度下，对sh-sy5y细胞活力进行测试发现并无明显细胞毒性。利用冈田酸(oa)诱导损伤24h的sh-sy5y，实验发现oa诱导损伤后的细胞tau蛋白和aβ蛋白明显升高，利用本专利技术的n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物对损伤24h的sh-sy5y进行孵育，损伤情况均有明显改善。
26、3、本专利技术的制备原理为：取代酰氯的羰基碳原子进攻6-氮杂吲哚母核上裸露的n原子，氮上的氢原子与酰氯上的氯原子结合掉下hcl，缚酸剂三乙胺与hcl反应生成氯化铵盐使得反应向正向进行。
27、4、本专利技术活性化合物的结构式为：或该化合物的立体异构体，其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物；该类化合物具有较高的生物活性，能够有效恢复细胞活力，特别是神经细胞，具有重大的药物研发潜力，可作为先导化合物用于开发抗阿尔兹海默症药物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一类N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)和式(ⅠⅠ)所示：
2.根据权利要求1所述的一类N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物，其特征在于，
3.一种权利要求1所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，当X为C时，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述3,5取代的6-氮杂吲哚、取代的酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1-2：1-3。
5.一种权利要求1所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，当X为S时，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述3,5取代的6-氮杂吲哚、取代的磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1-2：1-3。
7.一种权利要求1所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物在制备抗阿尔兹海默症活性化合物中的应用，其特征在于，所述抗阿尔兹海默症活性化合物包括神经细胞保护剂或抗阿尔兹海默症药物。
8.根据权利要求7所述的N取代酰胺-6-氮
9.根据权利要求8所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物在制备抗阿尔兹海默症活性化合物中的应用，其特征在于，所述N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物能够恢复神经细胞活力。
10.根据权利要求7所述的N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物在制备抗阿尔兹海默症的活性化合物中的应用，其特征在于，所述N取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物对冈田酸诱导损伤24h的神经母细胞瘤细胞具有改善作用。
...【技术特征摘要】
1.一类n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物，其特征在于，结构式如式(ⅰ)和式(ⅰⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的一类n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物，其特征在于，
3.一种权利要求1所述的n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，当x为c时，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述3,5取代的6-氮杂吲哚、取代的酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1-2：1-3。
5.一种权利要求1所述的n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，当x为s时，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的n取代酰胺-6-氮杂吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述3,5取代的6-氮杂吲哚、取代的磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1：1-2：1-3。...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹阳，李前，司鑫鑫，钱晨亮，万家睿，张军风，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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