【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化合物领域，具体涉及喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物及其制备方法，和其衍生物在抑制cox-2酶活性和抑制no生成的应用，在开发抗炎抗肿瘤药物方面的应用。
技术介绍
0、技术背景
1、炎症是由异常的免疫反应引起的，其特征是炎症介质和细胞的不平衡。炎症在糖尿病、哮喘、心血管疾病、癌症、肿瘤等疾病中起着关键作用。在过去的几十年里，非甾体抗炎药(nsaids)是治疗包括类风湿关节炎在内的多种炎症性疾病的首选药物。然而，市场上的非甾体抗炎药会导致几种严重的不良反应，其中最重要的包括胃损伤、胃溃疡和肾损伤，因此试图开发新的非甾体类抗炎药物消除这些缺点仍然是一项具有挑战性的工作。
2、地球上海洋约占地球表面积的72％，海洋资源丰富是人类的巨大财富，其中海洋药物是新药的重要来源之一。海洋环境具有高盐、高压、低温、缺氧等异于陆地环境的特点，为了适应复杂多变的海洋环境，与海洋生物共存的海洋微生物形成了独特的代谢系统、酶反应系统和防御机制，由此产生了独特的结构新颖的次级代谢产物。目前，已从各种海洋真菌中发现多种结构新颖且具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化等多种生物活性的次级代谢产物。
3、事实上，天然产物比合成化合物具有优势的结构多样性，这使得它们成为具有抗炎活性的新型化合物的潜在来源。发现具有生物活性、结构新颖的先导化合物，是研发药物的基础，同时也影响着药物研发的周期。先导化合物的来源途径很多，目前从海洋天然产物中寻找化合物作为药物先导化合物已经是世界医药工作者公认的有效途径
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一类新型的天然产物brevianamidem衍生物。
2、本专利技术的第二个目的是提供上述新型的天然产物brevianamide m衍生物的制备方法。
3、本专利技术的第三个目的是提供新型的天然产物brevianamide m衍生物在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。
4、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
5、专利技术人由中国海洋红树林内生真菌aspergillus sp.16-5c的次级代谢产物中分离纯化得到的化合物brevianamide m具有下列ⅳ的结构。
6、如式ⅳ所示的brevianamide m为先导化合物。
7、
8、本专利技术所用的真菌aspergillus sp.16-5c早已公开，可见文献：ye,g.；huang,c.；li,j.；chen,t.；tang,j.；liu,w.；long,y.isolation,structural characterization andantidiabetic activity of new diketopiperazine alkaloids from mangroveendophytic fungus aspergillus sp.16-5c.mar.drugs 2021,19,402.https://doi.org/10.3390/md19070402。
9、喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物，其化学结构如式ⅰ所示的醚类衍生物，式ⅱ所示的醚化胺取代衍生物，式ⅲ所示的胺取代衍生物；
10、
11、其中，式ⅰ的r选自c1-c8直链烷基、c1-c8支链烷基、c1-c8烯烃或c1-c8炔烃；连接或不连接六元环或卤素原子；
12、式ⅱ的r选自c1-c6直链烷基、对硝基苄基，连接或不连接卤素原子；
13、式ⅲ的r选自c7直链氨基、2-呋喃甲氨基。
14、作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物中，所述六元环为苯环、环己烷环、吡喃环或环丙烷；所述卤素原子为f、cl或br。
15、作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物中，式ⅰ所示的醚类衍生物中，r选自正丙基、溴乙基、乙基、苯甲基、环己烷基、2,6-二甲基-2-庚烯基、溴丙基、吡喃甲基、丁炔基、氟乙基、氯丁基、2-氯-丙烯基、己烯基、三氯乙基、环己烷乙基、环丙烷甲基或2-甲基-丙烯基。
16、作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物中，式ⅱ所示的醚化胺取代衍生物中，r选自对硝基苄基、氯乙基、三氟丁基、正己基、正丁基、氯丁基、氟丙基或丁酰基。
17、作为优选的，在上述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物中，式ⅲ所示的胺取代衍生物中，r选自正己胺基、2-呋喃甲氨基。
18、上述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)brevianamide m醚化衍生物的制备方法为：采用brevianamide m为原料，在对甲基苯磺酸的催化下常温与醇类化合物反应得到brevianamide m醚化衍生物，记为化合物1a-17a；
19、式ⅰ所示的brevianamide m醚化衍生物的合成路线如下:
20、
21、(2)brevianamide m醚化胺取代衍生物的制备方法为：采用brevianamide m为原料，在对甲基苯磺酸的催化下常温与甲醇反应得到活性中间甲基醚化合物，活性中间甲基醚化合物在四丁基碘化铵、碘化氢的催化下室温与卤代烷烃化合物反应得到brevianamidem醚化胺取代衍生物，记为化合物1b-8b；
22、式ⅱ所示的brevianamide m醚化胺取代衍生物的合成路线如下：
23、
24、(3)brevianamide m胺取代衍生物的制备方法为：采用brevianamide m为原料，在四丁基碘化铵、甲醇钠的催化下加热回流与胺类化合物反应得到brevianamide m胺取代衍生物，记为化合物1c-2c。
25、式ⅲ所示的brevianamide m胺取代衍生物的合成路线如下：
26、
27、上述喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物、或其药学上接受的盐、或其立体异构体、或其前药化合物在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。所述抗炎抗肿瘤的蛋白靶点为环氧合酶-2(cox-2)，抗炎作用评价以抑制脂多糖(lps)激活的raw264.7细胞中一氧化氮(no)的产生。所述喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物药学上可接受的盐为其无机酸盐、无机碱盐或复盐。所述喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物前药化合物是指可在体内转变成brevianamide m衍生物或其盐的物质。
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【技术保护点】
1.喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于，其化学结构如式Ⅰ所示的醚类衍生物，式Ⅱ所示的醚化胺取代衍生物，式Ⅲ所示的胺取代衍生物；
2.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于，所述六元环为苯环、环己烷环、吡喃环或环丙烷；所述卤素原子为F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于式Ⅰ所示的醚类衍生物中，R选自正丙基、溴乙基、乙基、苯甲基、环己烷基、2,6-二甲基-2-庚烯基、溴丙基、吡喃甲基、丁炔基、氟乙基、氯丁基、2-氯-丙烯基、己烯基、三氯乙基、环己烷乙基、环丙烷甲基或2-甲基-丙烯基。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于式Ⅱ所示的醚化胺取代衍生物中，R选自对硝基苄基、氯乙基、三氟丁基、正己基、正丁基、氯丁基、氟丙基或丁酰基。
5.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物，其特征在于式Ⅲ所示的胺取代衍生物中，R选自正己胺基、2-呋喃甲
6.权利要求1-5任一项所述的喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
7.权利要求1所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物、或其药学上接受的盐、或其立体异构体、或其前药化合物在制备抗炎抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗炎抗肿瘤的蛋白靶点为环氧合酶-2，抗炎作用评价以抑制脂多糖激活的RAW264.7细胞中一氧化氮的产生。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物药学上可接受的盐为其无机酸盐、无机碱盐或复盐。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物前药化合物是指可在体内转变成Brevianamide M衍生物或其盐的物质。
...【技术特征摘要】
1.喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物，其特征在于，其化学结构如式ⅰ所示的醚类衍生物，式ⅱ所示的醚化胺取代衍生物，式ⅲ所示的胺取代衍生物；
2.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物，其特征在于，所述六元环为苯环、环己烷环、吡喃环或环丙烷；所述卤素原子为f、cl或br。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物，其特征在于式ⅰ所示的醚类衍生物中，r选自正丙基、溴乙基、乙基、苯甲基、环己烷基、2,6-二甲基-2-庚烯基、溴丙基、吡喃甲基、丁炔基、氟乙基、氯丁基、2-氯-丙烯基、己烯基、三氯乙基、环己烷乙基、环丙烷甲基或2-甲基-丙烯基。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱brevianamide m衍生物，其特征在于式ⅱ所示的醚化胺取代衍生物中，r选自对硝基苄基、氯乙基、三氟丁基、正己基、正丁基、氯丁基、氟丙基或丁酰基。
5.根据权利要求1所述的喹唑啉酮生物碱b...
【专利技术属性】
技术研发人员：龙玉华，刘文斌，陈涛，于暕辰，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：
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