【技术实现步骤摘要】
本申请涉及抗体药物领域。具体地，本申请涉及针对人白介素36受体(il-36r)单克隆抗体、包含高浓度的该单克隆抗体的低粘度液体制剂及其应用。
技术介绍
1、白细胞介素-36(il-36)，属于il-1家族(il-1family，il1f)，由il-36受体激动剂il-36α(il1f6)、il-36β(il1f8)、il-36γ(il1f9)和il-36受体拮抗剂il-36ra(il-36receptor antagonist，il1f5)组成，其结构模式和经典的il-1家族相似：缺乏信号肽，无法通过经典的高尔基体-内质网途径分泌，通常先形成无活性的前体，继而被蛋白酶水解活化。il-36可由单核细胞、巨噬细胞、t/b淋巴细胞、角质细胞、上皮细胞等多种细胞产生。il-36的受体由特异性受体il-36r(亦称il-1rl2，interleukin-1receptor-like 2)和il-1受体辅助蛋白il-1racp(il-1receptor accessory protein)组成，皆由3个结构域构成的胞外区，跨膜区、胞内toll/il-1受体(toll/il-1receptor，tir)结构域组成。蛋白水解成熟的激动型il-36配体(α、β、γ)与il-36r结合形成二元复合物，进而招募il-1racp，组装成功能性三元复合物，il-36r和il-1racp的胞内tir相互作用，聚集转导接头蛋白髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，myd88)以及白细胞介素-1受体相关激酶(il
2、spesolimab为勃林格殷格翰公司研发的靶向il-36r的单克隆抗体药物，目前已在美国食品药品监督管理局获得上市批准(规格为450mg(7.5ml)/瓶，给药方式为静脉注射)，并已在中国国家药品监督管理局获得优先评审资格。但是，从降低生物制剂的临床使用成本、提高患者依从性的角度来看，抗人il-36r单克隆抗体药物的优选剂型是高浓度蛋白水针，用于皮下注射剂。由于皮下注射给药的剂量通常在100mg～600mg范围，而最大皮下注射体积一般被限制在2毫升以下，所以经皮下注射给药的抗人il-36r单抗注射液中抗人il-36r单抗的浓度通常需要达到100mg/ml以上，例如100～150mg/ml或120～160mg/ml。
3、高浓度的单克隆抗体通常造成包含该单克隆抗体的溶液的粘度增加，而过高的粘度将导致无法手动推动注射器推杆将药物注射到皮下。因此，针对不同的抗人il-36r单克隆抗体，需要特别调整配方，以获得包含高浓度的该单克隆抗体分子的、低粘度的液体制剂，该液体制剂可用作注射剂、特别是皮下注射剂。
4、[1]towne j e,garka k e,renshaw b r,et al.interleukin(il)-1f6,il-1f8,and il-1f9 signal through il-1rrp2 and il-1racp to activate the pathwayleading to nf-kappab and mapks[j].journal of biological chemistry,2004,279(14):13677-13688.
5、[2]gabay c,towne j e.regulation and function of interleukin-36cytokines in homeostasis and pathological conditions[j].journal ofleukocyte biology,2015,97(4):645.
6、[3]henry c m,sullivan g p,clancy d m,et al.neutrophil-derivedproteases escalate inflammation through activation of il-36family cytokines[j].cell reports,2016,14(4):708-722.
7、[4]towne j e,renshaw b r,douangpanya j,et al.interleukin-36(il-36)ligands require processing for full agonist(il-36α,il-36β,and il-36γ)orantagonist(il-36ra)activity[j].journal of biological chemistry,2011,286(49):42594-602.
8、[5]buhl,a l,wenzel,j.interleukin-36in infectious and inflammatoryskin diseases[j].frontiers in immunology,2019.01162
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种新的抗人il-36r单克隆抗体、包含该单克隆抗体的药物组合物以及包含高浓度的该单克隆抗体的低粘度液体制剂。
2、本申请的技术方案包括：
3、1.一种抗人il-36r单克隆抗体，其包含三个重链互补决定区(cdr-h1、cdr-h2以及cdr-h3)和三个轻链互补决定区(cdr-l1、cdr-l2以及cdr-l3)，其中：
4、cdr-h1(在本说明书中cdr-h1表示重链cdr1)的氨基酸序列如seq id no：1(nyamg)所示；
5、cdr-h2(在本说明书中cdr-h2表示重链cdr2)的氨基酸序列如seq id no：2(yisgggsayyaswakg)所示；
6、cdr-h3(在本说明书中cdr-h3表示重链cdr3)的氨基酸序列如seq id no：3(waiksyffgmdl)所示；
7、cdr-l1(在本说明书中cdr-l1表示轻链cdr1)的氨基酸序列如seq id no：4(qaseyissyla)所示；
8、cdr-l2(在本说明书中cdr-l2表示轻链cdr2)的氨基酸序列如seq id no：5(qastlas)所示；
9、cdr-l3(在本说明本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种液体制剂，其包含抗人白介素36受体(IL-36R)单克隆抗体、粘度调节剂和缓冲盐，
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述IL-36R单克隆抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中，
3.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为氨基酸保护剂，优选的，所述氨基酸保护剂为盐酸精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸或它们的组合，更优选的，所述氨基酸保护剂为盐酸精氨酸。
4.根据权利要求3所述的液体制剂，其中，所述盐酸精氨酸的浓度为10～500mM，优选为40～200mM。
5.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为氯化钠，优选所述氯化钠的浓度为50-200mM。
6.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为蔗糖，优选所述蔗糖的浓度为10～100mg/mL。
7.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为山梨醇，优选所述山梨醇的浓度为40-50mg/mL。
8.根据权利要求1～7任一项所述的液体制剂，其中，所述缓冲盐为醋酸钠、醋酸
9.根据权利要求1～8任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂中杂蛋白含量<100ppm。
10.根据权利要求1～9任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂pH为5.0～6.5。
11.根据权利要求1～10任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂的粘度为10cP以下。
12.权利要求1～11任一项所述的液体制剂在制备用于治疗IL-36R介导的信号转导相关疾病的药物中的用途，优选所述IL-36R介导的信号转导相关疾病选自皮炎、银屑病、炎性肠病、关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肺病和慢性肾病，更优选的，所述IL-36R介导的信号转导相关疾病选自泛发性脓疱型银屑病、掌跖脓疱病、特应性皮炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、寻常型银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、硬皮病、哮喘和强直性脊柱炎。
...【技术特征摘要】
1.一种液体制剂，其包含抗人白介素36受体(il-36r)单克隆抗体、粘度调节剂和缓冲盐，
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中，所述il-36r单克隆抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中，
3.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为氨基酸保护剂，优选的，所述氨基酸保护剂为盐酸精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸或它们的组合，更优选的，所述氨基酸保护剂为盐酸精氨酸。
4.根据权利要求3所述的液体制剂，其中，所述盐酸精氨酸的浓度为10～500mm，优选为40～200mm。
5.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为氯化钠，优选所述氯化钠的浓度为50-200mm。
6.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为蔗糖，优选所述蔗糖的浓度为10～100mg/ml。
7.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其中，所述粘度调节剂为山梨醇，优选所述山梨醇的浓度为40-50mg/ml。
【专利技术属性】
技术研发人员：朱华杰，戴长松，李帅，许芹，郭彩明，陈卫，吴亦亮，乔怀耀，
申请(专利权)人：江苏荃信生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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