【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成，具体涉及一种生物素中间体环酐的制备方法。
技术介绍
1、生物素(biotin)又称维生素h、辅酶r(coenzyme r)，是水溶性维生素，属于维生素b族，即维生素b7。它是合成维生素c的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。生物素是多种羧化酶的辅酶，在羧化酶反应中起co2载体的作用，是生物体固定二氧化碳的重要因素。
2、生物素容易和鸡蛋白中的一种蛋白质结合，大量食用生蛋白可阻碍生物素的吸收导致生物素缺乏，如脱毛、体重减轻、皮炎等。生物素在脂肪合成、糖质新生等生化反应途径中扮演重要角色。生物素是秃头一族的救星，不但防止落发及头顶见光颇见功效，还能预防现代人常见的少年白发。它在维护皮肤健康中也扮演着重要角色。
3、目前市场上主流工艺路线是以富马酸为起始原料的全合成法，该方法原料易得，经过多年的工艺优化，整体收率大幅度提高，成本大幅度下降，产品质量稳定。但该方法也有明显缺点：工艺路线长，副产多，三废较多，工艺控制条件较高。
4、合成生物素中间体环酐，全称：1，3-二苄基咪唑啉-2h-呋喃并[3，4]咪唑-2，4，6-三酮，其化学结构如下：
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6、环酐是生物素合成的关键中间体，如：专利《内酯的立体选择性合成方法》、《用于制造(+)-生物素的方法》和《(4s,5r)-半酯的制备方法》和博士学位论文《(+)-生物素的不对称全合成及其相关反应的研究》中均提到以环酐为原料合成生物素中间体
7、环酐由中间体1，3-二苄基咪唑-2-酮-4，5-二羧酸合成，化学反应式如下：
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9、此步反应主要是两羧基分子内脱水，方法有多种。专利《用于制造(+)-生物素的方法》中使用乙酰氯作为脱水试剂，酰氯是刺激性极强的试剂，会产生副产盐酸和醋酸。文献《d-生物素的不对称全合成研究(ⅱ)》中使用醋酐作为脱水试剂，产生副产醋酸。分离环酐、盐酸、醋酸可以通过离心操作实现，但酸性条件对设备要求高，少量的泄露也会造成现场劳动环境差。也可以通过甲苯夹带蒸馏的方式实现分离副产醋酸，这样操作周期会延长，能耗增加，且蒸出甲苯含醋酸需要处理后再使用。
10、论文《(+)-生物素的不对称全合成及其相关反应的研究》中采用甲苯回流分水的方式脱水，其提到10小时即可定量完成脱水反应且不需要任何脱水试剂，没有醋酸、盐酸等副产物，甲苯可循环套用。事实上，通过研究发现此方法所需温度较高，时间较长，而中间体1，3-二苄基咪唑-2-酮-4，5-二羧酸在高温下不稳定，会不可避免的分解，温度提高、时间延长分解比例快速增加。
11、采用脱水试剂反应时间短至2小时，但易产生醋酸等副产物，不采用脱水试剂反应时间长达10小时，原料分解较多。
12、因此，急需改进生物素合成的关键中间体环酐的制备方法，以克服环酐工业化生成中的上述诸多问题。
技术实现思路
1、针对现在技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的是提供一种生物素中间体环酐的制备方法，该方法通过将原料环酸替换为环酸金属盐，不但有效的避免了环酸在高温下的分解副反应，还省略了环酸合成中的酸析操作，有效提升环酐的纯度和收率。
2、为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
3、一种生物素中间体环酐(i)的制备方法，包括以下步骤：在酸性物质为催化剂条件下，环酸金属盐(ii)和醋酸酐在芳香烃溶剂中进行脱水反应生成环酐(i)，
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5、其中，r为碱金属。
6、其中，所述酸性物质为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸，优选为醋酸。
7、其中，所述芳香烃溶剂为苯、二甲苯或三甲苯，优选为甲苯。
8、其中，所述环酸金属盐(ii)为环酸钠盐、环酸钾盐或环酸锂盐。
9、其中，所述环酸金属盐(ii)和醋酸酐摩尔比为1:1.0-1.5，优选摩尔比为1:1.0。
10、其中，所述脱水反应温度为90～110℃，优选为90℃。
11、其中，所述脱水反应时间为2-4小时，优选为2小时。
12、合成环酐的原料1，3-二苄基咪唑-2-酮-4，5-二羧酸简称环酸，环酸在高温下不稳定。环酸是由富马酸通过溴加成、苄胺取代、三光气环合得到环酸的钠盐或钾盐，再用盐酸酸析得到的，环酸的钠盐或钾盐比较稳定，在高温下不易分解，其分子结构如下：
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14、通过研究发现，在醋酸的催化下，用醋酐做脱水试剂，环酸的金属盐也可以转化为环酐，反应时间短至2小时，副产醋酸盐可以通过合适方法分离。
15、工艺路线改变如下：
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17、具体方案是：环酸的前体环酸金属盐不用盐酸酸析分离烘干，而是直接以环酸金属盐的形式结晶分离后烘干，省去盐酸的使用。将烘干后的环酸金属盐和醋酐在甲苯中充分混合，用少量的醋酸催化，升温至90℃反应2小时。反应体系冷却降温即得到环酐、醋酸盐和甲苯的混合物。由于环酐和醋酸盐均不溶于甲苯，因此不能通过离心等手段分离环酐和醋酸盐。事实上无需分离即可直接应于下一步酯化反应，因为后续反应仍然使用甲苯做溶剂，反应完成后产物会溶解在甲苯中，醋酸盐不溶，此时再通过离心过滤分离出副产醋酸盐，通过适当调ph精制后可回收副产品醋酸盐。
18、本专利技术中，如无特别说明，其中：
19、术语“环酐”是指化学名称：1，3-二苄基咪唑啉-2h-呋喃并[3，4]咪唑-2，4，6-三酮，其化学结构如下：
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21、术语“环酸”是指化学名称为1，3-二苄基咪唑-2-酮-4，5-二羧酸，其化学结构如下：
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23、本专利技术的技术方案至少具有以下有益的技术效果：
24、1)现有工艺需要用盐酸将环酸钾盐或钠盐酸析分离，本专利技术不再使用盐酸酸析，通过浓缩降温结晶将环酸钠盐或钾盐结晶出来，省去了盐酸的使用，减少了原料消耗，也减少废水量和废水中的盐分。
25、2)本专利技术中使用环酸盐替代环酸合成环酐，由于环酸的钠盐和钾盐稳定性比环酸强，因此反应过程中发生分解等副反应较少，收率比现有工艺提高2个百分点，比用甲苯回流脱水的工艺收率提高10个百分点。
26、3)本专利技术中反应结束不需要蒸馏甲苯夹带醋酸，减少了蒸馏操作，降低了能耗，省略蒸馏操作，减少了工艺周期。
27、4)由于副反应减少并且减少蒸馏操作，后续中间体质量得到提升，经检测后续中间体纯度提高9个百分点。
28、5)现有工艺副产醋酸和溶剂甲苯混合在一起，需要添加大量的氢氧化钾或氢氧化钠分别回收醋酸钾和甲苯，产生大量含盐废水。本专利技术中副产醋酸钾或醋酸钠通过离心分离，即可回收工业级醋酸钾或醋酸钠，不产生含盐废水。
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1.一种生物素中间体环酐(I)的制备方法，包括以下步骤：在酸性物质为催化剂条件下，环酸金属盐(II)和醋酸酐在芳香烃溶剂中进行脱水反应生成环酐(I)，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述酸性物质为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述酸性物质为醋酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述芳香烃溶剂为苯、二甲苯或三甲苯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述芳香烃溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述环酸金属盐(II)为环酸钠盐、环酸钾盐或环酸锂盐。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述环酸金属盐(II)和醋酸酐摩尔比为1:1.0-1.5。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述环酸金属盐(II)和醋酸酐摩尔比为1:1.0。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述脱水反应温度为90～110℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所
...【技术特征摘要】
1.一种生物素中间体环酐(i)的制备方法，包括以下步骤：在酸性物质为催化剂条件下，环酸金属盐(ii)和醋酸酐在芳香烃溶剂中进行脱水反应生成环酐(i)，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述酸性物质为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述酸性物质为醋酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述芳香烃溶剂为苯、二甲苯或三甲苯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述芳香烃溶剂为甲苯。
【专利技术属性】
技术研发人员：柳道晗，马融，张江飞，马兴，李运章，
申请(专利权)人：黑龙江联顺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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