【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及药物组合物领域，所述药物组合物包含碱性或酸性活性药物成分和游离阴离子。本专利技术还涉及所述药物组合物的制备方法和使用方法。
技术介绍
1、口服给药是最优选的药物给药途径之一。需要将足够高的量的药物溶解在胃肠(gi)道中，通过血流吸收和分布，以到达靶标部位。超过40％的新发现化学实体溶解性差(bsc ii类)、渗透性差(bsc iii类)或两者兼而有之(bcs类)。由于溶解性差，这些药物的溶出度低，吸收受限。提高药物在胃肠道中的溶出是药物研发中的一个挑战。溶解度低的化合物(在水溶液中低于100g/ml)通常被视为溶出受限。已使用多种技术来提高药物的水溶解度。在这些技术中，api的成盐是药物发现的常见方法，尤其是对于碱性化合物。
2、活性药物成分(api)的特定盐类通常是为了获得理想的制剂特性而形成的。根据api上存在的官能团，可以选择潜在的抗衡离子来生成盐形式。成盐可用于低熔化温度api(通常为游离碱形式的液体)，以提高其熔化温度并保持稳定的结晶状态。成盐也是增加药物分子的水溶解度或亲脂性的众所周知的技术，取决于递送媒介物和药物的目的(guptad.,bhatia d.,dave v.,sutariya v.,gupta s.v.“salts of therapeutic agents:chemical,physicochemical and biological considerations.”molecules 23:1719-1734(2018),下文称为“gupta等人，2018”)。酸性药物的盐通常
3、盐形式api中的酸性或碱性抗衡离子可改变液体剂型中微环境的ph值。api和赋形剂之间的反应性可能会受到ph值变化的影响，这可能会导致api降解并在药物产品中产生大量杂质。游离离子引起的ph值变化也会影响载体的完整性，如药物产品的明胶外壳。使用螯合剂稳定溶液中的化学物质和药物是一种常见策略。螯合剂可以结合抗衡离子/游离离子，并稳定制剂的物理和化学性质。
4、最常见的是，离子络合侧重于药物制剂中的重金属螯合，乙二胺四乙酸(edta)及其盐是有效的金属离子螯合剂。然而，药物应用中最常见的螯合剂是阳离子螯合剂。目前，已被证明既安全又有效的用于药物产品的阴离子螯合剂的选择非常有限。
5、需要安全和有效的阴离子螯合剂，可用于配制含有游离阴离子的碱性或酸性api的药物组合物，同时在延长的持续时间内保持组合物的稳定性。
技术实现思路
1、本公开的某些实施方案的目的是提供包含碱性api和游离阴离子的剂型，其中所述剂型在延长的持续时间内是稳定的。
2、本公开的某些实施方案的目的是提供包含酸性api和游离阴离子的剂型，其中所述剂型在延长的持续时间内是稳定的。
3、本公开内容的某些实施方案的另一个目的是提供一种在延长的持续时间内稳定包含碱性api和游离阴离子的剂型的方法。
4、本公开内容的某些实施方案的另一个目的是提供一种在延长的持续时间内稳定包含酸性api和游离阴离子的剂型的方法。
5、本公开内容的某些实施方案的另一个目的是提供制备包含碱性api和游离阴离子的剂型的方法，其中所述剂型在延长的持续时间内是稳定的。
6、本公开内容的某些实施方案的另一个目的是提供制备包含酸性api和游离阴离子的剂型的方法，其中所述剂型在延长的持续时间内是稳定的。
7、本公开内容的某些实施方案的另一个目的是制备一种剂型，该剂型使剂型中碱性或酸性api的量最大化并且使剂型中无附加价值(non-value adding)赋形剂的量最小化。
8、本公开的上述目的和其它目的可以通过本公开来实现，本公开涉及胶囊，其具有包封在壳组合物中的填充材料，其中所述填充材料包含包括卵磷脂的阴离子螯合剂，碱性或酸性api的盐形式和游离阴离子，卵磷脂与游离阴离子的摩尔比为约0.5至约3。在某些实施方案中，游离阴离子是氯离子、溴离子、氟离子、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐或其组合中的至少一种。在某些实施方案中，基于卵磷脂的总重量，卵磷脂包含约10wt％至约95wt％的具有带正电荷官能团的磷脂组分(例如，磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)或其混合物)。
9、在某些实施方案中，本公开涉及胶囊，其具有包封在壳组合物中的填充材料，其中所述填充材料包含包括卵磷脂的阴离子螯合剂，碱性或酸性api的盐形式和游离阴离子，所述卵磷脂具有约10wt％至约95wt％的具有带正电荷官能团的磷脂组分(例如，磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)或其混合物)。
10、在某些实施方案中，本公开的胶囊在40℃下保持其完整性超过三周，其中基于填充材料从壳组合物的泄漏来测量胶囊的完整性。
11、在一些实施方案中，本公开涉及用于稳定胶囊的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将碱性或酸性活性药物成分(api)的盐形式和游离阴离子与阴离子螯合剂结合以制备填充材料，所述阴离子螯合剂包括卵磷脂，其中卵磷脂与游离阴离子的摩尔比为约0.5至约3；以及将填充材料包封在壳组合物中。在某些实施方案中，稳定化胶囊在40℃下保持其完整性超过三周，其中胶囊的完整性基于填充材料从壳组合物中的泄漏来测量。
12、在一些实施方案中，本公开涉及制备剂型(例如，硬胶囊或软明胶胶囊)的方法。在某些实施方案中，所述方法可包括制备本文所述的任何填充材料，所述填充材料包含碱性或酸性api的盐形式、游离阴离子和阴离子螯合剂，并将所述填充材料包封在壳组合物中。
13、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的本文公开的任何剂型。
14、定义
15、如本文所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该/所述(the)”包括复数引用，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“活性药物成分”包括单一活性药物成分以及两种或多种不同活性药物成分的混合物，提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或多种不同赋形剂的混合物等。
16、如本文所用，与测定量相关的术语“约”是指该测定量的正常变化，如本领域普通技术人员在进行测量和行使与测量目标和测量设备的精度相称的谨慎程度时所预期的。在某些实施方案中，术语“约”包括所述数字10％，使得“约10”将包括9至11。
【技术保护点】
1.胶囊，其包含:
2.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述胶囊在40℃和3周的储存中保持其完整性，其中所述胶囊的完整性基于所述填充材料从所述壳组合物的泄漏来测量。
3.根据权利要求2所述的胶囊，其中所述游离阴离子是氯离子、溴离子、氟离子、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、硝酸根或其组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约0.1wt％至约50wt％的API。
5.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约1wt％至约50wt％的阴离子螯合剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中阴离子螯合剂与游离阴离子的摩尔比在约0.8、约1.0、约1.2、约1.5或约1.8中的任一个至约2.0、约2.2、约2.4、约2.6或约2.8中的任一个的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项的胶囊，其中基于所述卵磷脂的总重量，卵磷脂包含约10wt％至约95wt％的具有带正电荷官能团
8.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述卵磷脂包含约10wt％至约95wt％的磷脂，所述磷脂包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的胶囊，其中所述具有带正电荷官能团的磷脂组分包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)或其混合物。
10.根据权利要求9所述的胶囊，其中，具有带正电荷官能团的磷脂组分是磷脂酰胆碱(PC)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述填充材料进一步包含基于脂质的基质，所述基于脂质的基质包括甘油酯、甘油三酯、半合成酯甘油酯、脂肪酸、醇、脂肪酸酯、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、碳水化合物和共溶剂中的一种或多种，及其组合。
12.根据权利要求11所述的胶囊，其中所述基于脂质的基质包括植物油。
13.根据权利要求12所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约10wt％至约90wt％的植物油。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的胶囊，其中基于所述植物油的总重量，所述植物油包含约50wt％至约95wt％的多不饱和脂肪酸的甘油酯。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的胶囊，其中所述植物油包括橄榄油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油、大豆油中的一种或多种。
16.根据权利要求11-15中任一项所述的胶囊，其中所述基于脂质的基质包括具有式R-C(＝O)-OH的脂肪酸，其中R是C4-C20，并且其中所述脂肪酸是完全饱和的或含有一个或多个不饱和位点。
17.根据权利要求16所述的胶囊，其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、月桂酸、棕榈酸中的一种或多种。
18.根据权利要求16-17中任一项所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约10wt％至约90wt％的脂肪酸。
19.根据权利要求11-18中任一项所述的胶囊，其中所述基于脂质的基质包括醇、脂肪酸酯中的一种或多种，及其组合。
20.根据权利要求19所述的胶囊，其中所述醇包括乙醇、异丙醇、异丁醇、甘油、丙二醇中的一种或多种。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约1wt％至约90wt％的醇。
22.根据权利要求19所述的胶囊，其中所述脂肪酸酯包括中链或长链脂肪酸的单酯、二酯、三酯表面活性剂和/或共溶剂。
23.根据权利要求11-22中任一项所述的胶囊，其中所述表面活性剂和/或共溶剂包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酯80、司盘80、labrafilM2125、labrasol、gelucire 44/14中的一种或多种，及其组合。
24.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述胶囊是软明胶胶囊。
25.根据权利要求24所述的胶囊，其中所述壳组合物包含明胶。
26.根据权利要求25所述的胶囊，其中所述明胶是A型明胶、B型明胶或其组合。
27.前述权利要求中任一项的胶囊，其中所述壳组合物包含角叉菜胶。
28.制备前述权利要求中任一项的胶囊的方法，所述方法包括:
29.一种稳定胶囊的方法，包括:
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述胶囊在40℃和3周...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.胶囊，其包含:
2.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述胶囊在40℃和3周的储存中保持其完整性，其中所述胶囊的完整性基于所述填充材料从所述壳组合物的泄漏来测量。
3.根据权利要求2所述的胶囊，其中所述游离阴离子是氯离子、溴离子、氟离子、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、硝酸根或其组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约0.1wt％至约50wt％的api。
5.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约1wt％至约50wt％的阴离子螯合剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中阴离子螯合剂与游离阴离子的摩尔比在约0.8、约1.0、约1.2、约1.5或约1.8中的任一个至约2.0、约2.2、约2.4、约2.6或约2.8中的任一个的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项的胶囊，其中基于所述卵磷脂的总重量，卵磷脂包含约10wt％至约95wt％的具有带正电荷官能团的磷脂组分。
8.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述卵磷脂包含约10wt％至约95wt％的磷脂，所述磷脂包括磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰肌醇(pi)和磷脂酰丝氨酸(ps)中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的胶囊，其中所述具有带正电荷官能团的磷脂组分包括磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)或其混合物。
10.根据权利要求9所述的胶囊，其中，具有带正电荷官能团的磷脂组分是磷脂酰胆碱(pc)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的胶囊，其中所述填充材料进一步包含基于脂质的基质，所述基于脂质的基质包括甘油酯、甘油三酯、半合成酯甘油酯、脂肪酸、醇、脂肪酸酯、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、碳水化合物和共溶剂中的一种或多种，及其组合。
12.根据权利要求11所述的胶囊，其中所述基于脂质的基质包括植物油。
13.根据权利要求12所述的胶囊，其中基于所述填充材料的总重量，所述填充材料包含约10wt％至约90wt％的植物油。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的胶囊，其中基于所述植物油的总重量，所述植物油包含约50wt％至约95wt％...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·H·T·奥，W·D·布什，
申请(专利权)人：R·P·谢勒技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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