【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及醋酸棉酚和cdk4/6抑制剂的联合用药物。
技术介绍
1、癌症是一类引起人类死亡的主要疾病，每年全球因癌症死亡人数大约为700万。现阶段由于癌症早期诊断和筛查技术的不足，很大一部分癌症病人在初次就诊时就已经处于肿瘤晚期，丧失了手术切除治愈的机会。化疗以及放疗仍然是现阶段晚期肿瘤的主要治疗手段。然而，这种治疗方法疗效有限，绝大部分病人最终都会复发，此外该种方法具有非常大的副作用，极大的降低了患者生存质量。
2、肿瘤靶向治疗是针对肿瘤特异性表达的功能分子，设计开发靶向性的抑制剂包括抗体、小分子、生物载体等。该类靶向性分子可以特异性抑制肿瘤细胞的生长、运动及化疗抵抗等功能，而对正常的组织细胞不具有破坏作用。因此，靶向治疗可以极大的延长患者的生存时间及生存质量。周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase4/6，cdk4/6）是近两年成为研究热点的一个肿瘤治疗靶点，现阶段fda已经批准3款cdk4/6抑制剂用于肿瘤治疗，分别为palbociclib（帕博西尼）、ribociclib（瑞博西尼）及abemaciclib，2017年三款药物总销售额将近33亿美元。cdk4/6是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（g1期）向dna复制期（s期）转变，该类抑制剂对cdk4/6的选择性很强，通过抑制rb蛋白磷酸化，使得cdk4/6-rb通路受阻，从而诱导肿瘤细胞停滞于g1期，进而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
3、然而该类cdk4/6抑制剂存在以下不足：第
4、由于cdk4/6抑制剂存在上述不足，本领域一直致力于寻找可以与cdk4/6抑制剂具有协同增效作用的联合用药物，以进一步提高癌症的治疗效果特别是对cdk4/6抑制剂不敏感病人的治疗效果。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供黄芩素衍生物和cdk4/6抑制剂的联合用药物，提出了黄芩素衍生物和cdk4/6抑制剂的联合用药治疗方案或者黄芩素衍生物、醋酸棉酚联合cdk4/6抑制剂用药的治疗方案，表现出优异的协同增效作用，可有效提高对cdk4/6抑制剂不敏感病人的治疗效果。
2、本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：
3、药物组合物，包含cdk6负调控剂和cdk4/6抑制剂。本专利技术基于大量实验发现lrpprc（富含亮氨酸的三角状五肽重复基序蛋白）是一个cdk6蛋白表达的关键性调控蛋白；lrpprc直接结合并且稳定cdk6的mrna，造成cdk6蛋白的高表达。同时本专利技术筛选到的lrpprc特异性小分子抑制剂醋酸棉酚（gaa），并经研究发现，gaa既可以直接抑制lrpprc蛋白与cdk6的mrna的结合从而降低后者的稳定性，又可以直接降解lrpprc蛋白，进而导致cdk6蛋白的表达抑制与细胞周期抑制。基于此，本专利技术提出lrpprc的抑制剂gaa与cdk4/6抑制剂的联用，可以起到更强的肿瘤抑制效果。同时本专利技术进一步提出黄芩素衍生物、gaa与ckd4/6激酶抑制剂的联用可显著抑制癌细胞的生长、克隆形成能力，且比单药使用显示出更强的抑制效果，具有协同增强性。
4、具体的，cdk6负调控剂包括直接或间接降低cdk6 mrna稳定性的活性物质，促进cdk6 mrna降解的活性物质，和降低cd6k蛋白水平的活性物质中的至少一种。
5、具体的，cdk6负调控剂包括醋酸棉酚和/或黄芩素衍生物。
6、具体的，cdk4/6抑制剂包括palbociclib、ribociclib或abemaciclib。
7、进一步的，上述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
8、本专利技术公开了黄芩素衍生物在制备lrpprc与cdk6 mrna结合抑制剂中的用途。
9、本专利技术还公开了黄芩素衍生物在制备降低cdk6 mrna稳定性和/或促进cdk6mrna降解和/或降低cd6k蛋白水平的制剂中的用途。
10、本专利技术又公开了黄芩素衍生物和醋酸棉酚在制备cdk4/6抑制剂抗肿瘤活性增效剂中的应用。
11、本专利技术又公开了黄芩素衍生物、醋酸棉酚联合cdk4/6抑制剂在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
12、本专利技术又公开了黄芩素衍生物在制备cdk4/6抑制剂抗肿瘤活性增效剂中的应用。
13、本专利技术还公开了黄芩素衍生物联合cdk4/6抑制剂在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
14、具体的，上述黄芩素衍生物包括4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氯盐酸盐磺酰化黄芩素的产物。本专利技术采用4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氯盐酸盐化学修饰黄芩素制备黄芩素衍生物，表现出更佳的生物活性，抗肿瘤能力得到改善；将其与cdk4/6抑制剂联合用药，表现出良好的协同作用，比单药使用显示出更强的抑制效果。推测其原因可能在于黄芩素衍生物的合成能够改善其溶解性低的问题，提高其药理活性，扩大临床应用范围；并且黄芩素衍生物可能能够导致cdk6蛋白的表达抑制与细胞周期抑制，与cdk4/6抑制剂联合用药可以起到更强的肿瘤抑制效果。同时，黄芩素衍生物、gaa以及cdk4/6抑制剂联合用药对肿瘤的抑制效果更佳。
15、进一步的，黄芩素衍生物的化学结构如式i所示：
16、i。
17、上述黄芩素衍生物的制备方法，包括：取黄芩素与4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氯盐酸盐混合，在催化体系下反应制备获得黄芩素衍生物。
18、进一步具体的，上述黄芩素衍生物的制备方法，包括：
19、氮气保护条件下，取黄芩素、4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氯盐酸盐混合，加入无水丙酮，然后加入吡啶，置于冰浴条件下搅拌反应0.5~1.5h，薄层色谱（tlc）监测反应进程，反应完成后加入冰水静置沉析，过滤，冰乙醇润洗，之后采用硅胶柱色谱纯化得到黄芩素衍生物。
20、具体的，黄芩素、4-(4-吡啶氧基)苯磺酰氯盐酸盐的摩尔比为1:2.1~2.6；黄芩素与无水丙酮的固液比为0.02~0.03g：1ml；吡啶与无水丙酮的体积比为0.1~0.3:1。
21、本专利技术的又一目的在于，提供了上述药物组合物在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的用途。
22、具体的，真核生物包括人或哺乳动物；上述肿瘤细胞包括肺癌细胞、乳腺癌细胞、乳腺导管癌细胞、肝癌细胞、食管癌细胞、结直肠癌细胞和前列腺癌细胞中的至少一种，优选肺腺癌细胞、肺鳞癌细胞、乳腺癌细胞或乳腺导管癌细胞中的至少一种。
23、本专利技术的再一目的在于，公开了上述药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物组合物，包含CDK6负调控剂和CDK4/6抑制剂。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述CDK6负调控剂包括直接或间接降低CDK6 mRNA稳定性的活性物质，促进CDK6 mRNA降解的活性物质，和降低CD6K蛋白水平的活性物质中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述CDK6负调控剂包括醋酸棉酚和/或黄芩素衍生物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述CDK4/6抑制剂包括Palbociclib、Ribociclib或Abemaciclib。
5. 黄芩素衍生物在制备LRPPRC与CDK6 mRNA结合抑制剂中的用途。
6. 黄芩素衍生物在制备降低CDK6 mRNA稳定性和/或促进CDK6 mRNA降解和/或降低CD6K蛋白水平的制剂中的用途。
7.黄芩素衍生物在制备CDK4/6抑制剂抗肿瘤活性增效剂中的应用。
8.黄芩素衍生物联合CDK4/6抑制剂在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
9.权利要求1~4任一项所
10.权利要求1~4任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.药物组合物，包含cdk6负调控剂和cdk4/6抑制剂。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述cdk6负调控剂包括直接或间接降低cdk6 mrna稳定性的活性物质，促进cdk6 mrna降解的活性物质，和降低cd6k蛋白水平的活性物质中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述cdk6负调控剂包括醋酸棉酚和/或黄芩素衍生物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述cdk4/6抑制剂包括palbociclib、ribociclib或abemaciclib。
5. 黄芩...
【专利技术属性】
技术研发人员：方晓红，周卫，邵喜英，王晓稼，王文溪，梁钰昕，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹，
类型：发明
国别省市：
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