【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是具有γ氨基丁酸(gaba)以及左旋多巴(l-多巴)或多巴胺(dopa)侧基的巴克明斯特富勒烯的组合物，其可用作双神经递质，以及用于预防或治疗退行性神经系统疾病和与易感细胞中的突触损伤或神经细胞死亡相关的运动神经元控制丧失的方法。递送方法包括摄取、吸入或注射，用作药物或用作食物补充剂以维持或重建良性健康神经细胞稳态。
技术介绍
0、现有技术
1、帕金森病(parkinson’s disease,pd)是由人脑的黑质(sn)区域产生多巴胺的神经元的损失驱动的运动障碍。pd的特征在于开始运动困难、肌肉僵硬、肌肉震颤和不能维持稳定的姿势。运动功能障碍是该疾病的主要临床特征。也可能存在非运动症状，诸如睡眠障碍、痴呆和抑郁。运动障碍主要由sn中的多巴胺神经元的变性以及从该区域到纹状体的投射产生。神经元的其他区域也可能在疾病中受到影响。一种短期治疗策略是基于多巴胺神经递质激动剂的处方。然而，发现即使当与饮食抗氧化剂组合施用时，多巴胺促进剂和多巴胺本身也可能无效或甚至在长期施用后产生负面影响。
2、perry及其同事在1980年代对死于pd的患者的尸体解剖大脑的黑质区域发现总谷胱甘肽(gsh)和氧化型谷胱甘肽(gssg)水平下降，具有40％-50％的缺乏。后来，在偶发的路易体病(lewy body disease)中发现黑质中抗氧化剂gsh的类似损失。路易体病被认为是早期形式的pd。在这些情况下，pd患者黑质中的脂质、蛋白质和dna会发生氧化损伤。过去尝试治疗pd的临床试验曾使用抗氧化剂靶向代替gsh，但是这
3、多巴胺的氧化特性的鉴定表明，当其存在于氧化条件下时，是pd中氧化应激的一个潜在来源。后来，通过在老年小鼠中多巴胺水平和α-突触核蛋白表达操作，发现了pd引起的突变，导致pd偶发路易体病理学中的α-突触核蛋白聚集，从而导致神经变性。然后，发现仅这2个因素的组合引起脑sn区域的进行性神经变性和相关的运动缺陷。
4、原纤维形式的α突触核蛋白是14kda的蛋白质。与α-突触核蛋白斑块相关的神经退行性疾病统称为突触核蛋白病。含有α-突触核蛋白斑块的神经元内包涵体的主要组分称为路易斯体(lewy)。现已充分理解，pd和路易斯体病的关键症状是α-突触核蛋白原纤维聚集成致病性α-突触核蛋白斑块。这样的毒性斑块作为催化剂，将健康的单个α-突触核蛋白原纤维凝集并募集成更多数量的寡聚毒性斑块。α-突触核蛋白斑块和其他类型的寡聚斑(诸如由阿尔茨海默病产生的)或甚至可能涉及肌萎缩性侧索硬化的寡聚颗粒，可被认为是朊病毒类型，尽管这些斑更好地可能认为特发性或系统性朊病毒，且可能在个体间没有感染性。然而，毒性寡聚斑能够沿着神经元迁移以影响肠道中的神经结构，迷走神经和神经递质(诸如多巴胺)可在不同神经细胞的突触间交换的任何地方。
5、已发现基因点突变通过α-突触核蛋白的疏水n-端结构域中的氨基酸的致病性破坏，引起成核和聚集成富含β-片层的斑块，从而导致常染色体形式的pd。在某些氧化条件下，寡聚体与神经递质多巴胺连接，且可从神经元迁移到神经元，从而改变sn中的α-突触核蛋白聚集，导致更大量的α-突触核蛋白寡聚物和多巴胺诱导的斑块。此外，发现通过在这些条件下破坏多巴胺-α-突触核蛋白相互作用，多巴胺能神经变性被逆转。来自培养细胞和无细胞溶液测试的同样重要和广泛的证据表明，神经递质多巴胺可在还原条件下逆转或抑制α-突触核蛋白的聚集。目前，l-多巴这种代谢成多巴胺神经递质的膳食补充剂是最广泛使用的和最有效的帕金森病(pd)疗法。
6、在氧化或还原条件下升高多巴胺水平增加或减少了含有不溶性和大的细胞内α-突触核蛋白斑块的细胞的数目。这证明多巴胺和α-突触核蛋白的相互作用是非共价的和可逆的，且还证明还原氧化(redox)病症逆转了与pd相关的病症。了解氧化多巴胺促进α-突触核蛋白斑块的形成具有历史和医学意义，而α-突触核蛋白斑块在高浓度下会产生神经毒性。这种病理由神经脂质中破坏细胞骨架组织引起，并通过阻断钙离子转运降低突触末端膜渗透性并影响神经信号转导。
7、更详细地，现在清楚神经元中的健康个体α-突触核蛋白原纤维与突触前膜小叶的内部(胞质)小叶结合，以诱导对接和双锚定突触囊泡的浓度依赖性稳定。神经退行性氧化和自由基损伤在细胞膜内形成交联并增厚细胞膜的总脂质成分。这种化学变化使得α-突触核蛋白与外部突触前膜结合并破坏α-突触核蛋白的正确形态和构象，从而促进斑块的形成。然后，毒性斑块向内突触前膜的移动导致突触囊泡膜转运的功能障碍性破坏。
8、关于相关主题，谷胱甘肽(gsh)是细胞中最丰富的小分子，而非蛋白硫醇。其由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的三肽组成。在神经元内，发现gsh在神经末梢丰度最大。现在很好理解，神经突触中的gsh充当起控制和维持细胞内redox作用的redox调节剂。此外，脑的黑质区域中gsh的缺乏导致促进神经毒性α-突触核蛋白斑块形成的失调病症。因此，pd期间黑质中多巴胺能神经元的变性与gsh消耗直接相关，gsh消耗导致一氧化氮和过氧亚硝酸盐氧化剂水平升高，导致氧化应激损伤。这种损伤抑制电子传递链的redox复合物，引起质子动力的下降，并通过引起线粒体中gsh合成显著减少而减少atp产生以进一步放大redox功能障碍。gsh的进一步损失增加了对周围细胞脂质的氧化和自由基损伤，且越来越多地产生导致神经变性的毒性病症。
9、鉴于对与pd进展相关的病因学和神经元疾病特征的这些理解，现在更关注能够减缓或减轻pd和相关运动神经元疾病进展的材料或组合物的设计，且氧化应激和斑块形成的靶标已变得非常重要。特别地，还观察到，此前已证明对于各种形式的淀粉样蛋白具有抗聚集作用的富勒烯醇对于减少α-突触核蛋白不溶性蛋白聚集物具有一定效果。有限的富勒烯醇神经保护活性不受富勒烯醇化合物中碳原子数的影响，因此多羟基化的c60或c70能够同样很好地发挥作用。虽然富勒烯醇可能是治疗pd的药物开发的有前景的工具，但是这些材料也理解为不足以靶向神经元功能障碍的特定区域，诸如pd的脑部的sn区域，且不具有治愈或预防pd的确定或显著的能力。
10、科学家和医学从业者的共识是，氧化应激在神经细胞代谢疾病的发展中起主要作用。目前的一些治疗策略强调将多种功能特性设计成分子或颗粒，使其能够靶向多种酶或受体，使其全部同时发挥作用以避免或纠正导致疾病状态的功能障碍。其中，已知几种天然抗氧化剂具有捕获和清除自由基物质和活性氧物质(ros)(诸如羟基和硝酸根自由基)的能力。ros与引起必需细胞组分的损伤和神经变性疾病有关。
11、尽管众所周知γ-氨基丁酸(gaba)在脑中的有益神经保护功能有很大的前景，但还没有已知的策略来增强其较差的口服生物利用度，以将该物质递送到人脑的黑质部分。这是因为普遍认为前体谷氨酰胺或谷氨酰胺氨基酸之一已穿透血脑屏障，因此甲硫氨酸循环将用于内源性和局部产生gaba。然而，还证实了某些物质，如谷胱甘肽的内源性产生在帕金森病的脑中局部失败本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.神经递质，其包含：
2.权利要求1所述的神经递质，其还包含与巴克明斯特富勒烯C60键合的第二和第三GABA以及第二L-多巴。
3.权利要求1或2所述的神经递质，其中所述与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60置于沸石内。
4.治愈、治疗或预防性避免运动神经元功能障碍的方法，所述运动神经元功能障碍与受试者的帕金森病、路易体病或炎症性肠病中的寡聚α-突触核蛋白斑块形成相关，所述方法包括以下步骤：
5.治愈、治疗或预防性避免运动神经元功能障碍的方法，所述运动神经功能障碍与受试者的阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的寡聚斑块形成相关，所述方法包括以下步骤：
6.权利要求4或5所述的方法，其中施用神经递质包括施用含有药学上可接受的载体和神经递质的组合物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂或适于注射的形式。
8.权利要求6所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含沸石。
9.权利要求4-7或8所述的方法，其中施用神经递质包括通
10.权利要求9所述的方法，其中口服剂量包含至多约500mg的神经递质。
11.权利要求9所述的方法，其中施用神经递质包括以约0.1mg/Kg-约5mg/Kg的量，肌内、静脉内或皮下施用。
12.权利要求9所述的方法，其中施用神经递质包括通过纳米气溶胶、蒸汽、粉末、粉尘或雾化吸入剂施用。
13.制备包含与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的C60的人工神经递质的方法，所述方法包括：
14.权利要求13所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合在不超过40℃下进行。
15.权利要求13或14所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合通过反应剪切混合进行。
16.权利要求13、14或15所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合在无氧环境中进行。
17.权利要求13-15或16所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合一起进行。
18.权利要求13-16或17所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60置于沸石的通道内。
19.权利要求13-17或18所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60与药学上可接受的载体组合。
20.权利要求13-18或19所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60加入到甘油和聚丙二醇的混合物中。
21.权利要求13-18或19所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60溶解在透明质酸溶液中。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.神经递质，其包含：
2.权利要求1所述的神经递质，其还包含与巴克明斯特富勒烯c60键合的第二和第三gaba以及第二l-多巴。
3.权利要求1或2所述的神经递质，其中所述与gaba以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯c60置于沸石内。
4.治愈、治疗或预防性避免运动神经元功能障碍的方法，所述运动神经元功能障碍与受试者的帕金森病、路易体病或炎症性肠病中的寡聚α-突触核蛋白斑块形成相关，所述方法包括以下步骤：
5.治愈、治疗或预防性避免运动神经元功能障碍的方法，所述运动神经功能障碍与受试者的阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化(als)中的寡聚斑块形成相关，所述方法包括以下步骤：
6.权利要求4或5所述的方法，其中施用神经递质包括施用含有药学上可接受的载体和神经递质的组合物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂或适于注射的形式。
8.权利要求6所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含沸石。
9.权利要求4-7或8所述的方法，其中施用神经递质包括通过静脉内、肌内、皮下、鞘内、腹膜内、局部、鼻部或口服途径施用。
10.权利要求9所述的方法，其中口服剂量包含至多约500mg的神经递质。
11.权利要求9所述的方法，其中施用神经递质包括以约0.1mg/kg-约5mg/kg的量，肌内、静脉内或皮下施用。
12.权利要求9所述...
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