【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及蛋白激酶ck2抑制剂在增强肝癌治疗疗效中的应用。
技术介绍
1、肝细胞肝癌(hepatocelluar carcinoma，hcc)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，约占所有原发性肝癌病例的90％，是全球癌症相关死亡的第四大原因。
2、仑伐替尼(商品名为乐卫玛)，活性成份为甲磺酸仑伐替尼，分子式：c21h19cln4o4·ch4o3s，分子量：522.96，是一种多激酶抑制剂，主要通过抑制血管生成来抑制肝癌的增殖。可以抑制多个酪氨酸激酶受体，包括成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1-4、血管内皮生长因子受体(vegfr)1-4、血小板衍生生长因子受体(pdgr)α、原癌基因ret以及c-kit。仑伐替尼通过阻断vegf受体后可以抑制肿瘤血管生成，阻断fgfr、pdfrα、ret及c-kit后可以抑制肿瘤细胞增殖，最终仑伐替尼展现出强效的抗肿瘤作用。主要表现在仑伐替尼可以延长晚期肝癌患者的整体生存期、无进展生存期，同时可以将一部分不可切除肝癌转化为可切除肝癌。目前，仑伐替尼已被fda批准用于晚期肝癌患者靶向治疗一线用药。但在临床工作中，发现部分肝癌患者对仑伐替尼反应欠佳或治疗后肿瘤进展。此种情况的原因大致可分为两类：一个原因是肿瘤对仑伐替尼天然耐药；另个原因是肿瘤对仑伐替尼产生适应性调节，使得肿瘤细胞在高浓度仑伐替尼下存活。然而，关于肝癌仑伐替尼耐药机制及耐药后的补救治疗措施仍是亟待解决的科学问题。
3、myh9又称肌球蛋白iia或非肌肉肌球蛋白重链9(nmmhc-iia)，
4、silmitasertib(cx-4945)是一款靶向ck2通路的抑制剂，中文名称为5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[c]-2，6-萘啶-8-羧酸，分子式为c19h12cln3o2，分子量为349.77。临床前研究证实，通过抑制ck2通路的作用，可以阻止dna修复，进而诱导细胞的凋亡，同时也具有提升吉西他滨、顺铂等化疗药物抗肿瘤活性的效果。目前，fda已经授予silmitasertib(cx-4945)孤儿药资格，用于治疗胆管癌患者。其临床试验正在进行当中，据报道，这款药物作为一线治疗手段能够使患者得到比较理想的疗效。中期分析结果显示，silmitasertib治疗的整体缓解率(orr)为32.1％，疾病控制率(dcr)为79.3％；患者的中位无进展生存期(pfs)为11.2个月，中位总生存期(os)为17.4个月。然而，silmitasertib(cx-4945)在肝癌仑伐替尼耐药中的作用在国内外尚未见报道。
技术实现思路
1、为此，本专利技术提供了蛋白激酶ck2抑制剂在增强肝癌治疗疗效中的应用，通过silmitasertib(cx-4945)与仑伐替尼的协同作用，明显提高了对肝癌仑伐替尼耐药细胞的抑制作用，同时，能够显著抑制肝癌耐药细胞增殖、侵袭、克隆形成，促进肝癌耐药细胞凋亡，并且在肝癌异种种植裸鼠实验中取得了较好的抑瘤效果。
2、本专利技术提供了蛋白激酶ck2抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用，所述蛋白激酶ck2抑制剂为小分子化合物cx-4945，所述药物使用时与仑伐替尼联合用药。
3、所述蛋白激酶ck2抑制剂在于逆转肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。具体的，与仑伐替尼联合用药能在体内外显著抑制肝癌的生长，其作用是抑制myh9的磷酸化，以逆转肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。
4、其中，所述肝癌种类为对仑伐替尼耐药的肝癌。所述肝癌为原发性肝细胞癌。
5、与仑伐替尼联合用药时，所述蛋白激酶ck2抑制剂和仑伐替尼的摩尔比为1∶0.5～5。
6、联合应用方法包括体外的应用，在仑伐替尼耐药的细胞中，cx-4945与仑伐替尼联合用药显著抑制肝癌细胞的生长。体内的应用，在异种移植的裸鼠中，cx-4945与仑伐替尼联合用药显著抑制肝癌的生长。
7、本专利技术还提供了一种治疗肝癌的药物组合物，包括仑伐替尼和蛋白激酶ck2抑制剂，所述蛋白激酶ck2抑制剂为小分子化合物cx-4945。
8、其中，所述肝癌种类为对仑伐替尼耐药的肝癌。所述肝癌为原发性肝细胞癌。
9、具体的，所述蛋白激酶ck2抑制剂和仑伐替尼的摩尔比为1∶0.5～5。
10、在肝癌细胞内，联合应用cx-4945与仑伐替尼能显著抑制仑伐替尼耐药细胞的增殖，增加细胞的凋亡。
11、在异种种植的小鼠中，采用灌胃的方式，联合应用cx-4945与仑伐替尼能显著抑制肝癌异种种植瘤的生长。
12、本申请中，利用ck2抑制剂cx-4945降低肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。
13、本专利技术证明，cx-4945和仑伐替尼联合应用比单独用cx-4945或仑伐替尼对肝癌的抑制效果好。
14、cx-4945在体内外显著增强仑伐替尼疗效，二者产生了协同作用，抑制肝癌的生长。
15、上述应用中，cx-4945和仑伐替尼在耐药肝癌细胞系huh-7和hep-3b中分别使用的浓度是2μm、1μm。
16、上述应用中，cx-4945和仑伐替尼在肝癌异种种植裸鼠中的使用浓度分别是20mg/kg/day和30mg/kg/day。
17、上述抗肝癌或抗肝癌细胞的产品中，所述肝癌为原发性肝细胞癌。
18、本申请中，抗肝癌具体可表现为抑制肝癌细胞增殖、侵袭、克隆形成、凋亡和抑制肝癌异种种植瘤的生长。
19、本专利技术通过cx-4945在体内外显著增强仑伐替尼疗效，二者产生了协同作用，抑制肝癌的生长。采用本专利技术的药物组合物，特别是针对对仑伐替尼产生耐药的组织或个体，联合用药能够显著抑制耐药细胞的增殖形成，促进耐药细胞凋亡。因此，采用本专利技术的药物组合物能够用于制备治疗肝癌的药物。
20、有益效果：
21、本专利技术证实cx-4945和仑伐替尼的联合使用，对肝癌仑伐替尼耐药细胞的增殖抑制作用发挥了协同增效作用，并在肝癌异种种植瘤裸鼠实验中起到较好的抑瘤效果，在体内外均显著抑制了肝癌的生长。同时为仑伐替尼耐药的肝癌患者治疗提供了潜在的联合药物靶点。而且cx-4945在用量较少的情况下发挥了逆转仑伐替尼耐药性的作用，其毒副作用很小，在治疗仑伐替尼耐药的肝癌具有广阔的应用前景。
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1.蛋白激酶CK2抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用，所述蛋白激酶CK2抑制剂为小分子化合物CX-4945，所述药物使用时与仑伐替尼联合用药。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝癌种类为对仑伐替尼耐药的肝癌。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝癌为原发性肝细胞癌。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，与仑伐替尼联合用药时，所述蛋白激酶CK2抑制剂和仑伐替尼的摩尔比为1：0.5～5。
5.一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，包括仑伐替尼和蛋白激酶CK2抑制剂，所述蛋白激酶CK2抑制剂为小分子化合物CX-4945。
6.如权利要求5所述治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，所述肝癌种类为对仑伐替尼耐药的肝癌。
7.如权利要求6所述治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，所述肝癌为原发性肝细胞癌。
8.如权利要求5所述治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，所述蛋白激酶CK2抑制剂和仑伐替尼的摩尔比为1∶0.5～5。
【技术特征摘要】
1.蛋白激酶ck2抑制剂在制备治疗肝癌的药物中的应用，所述蛋白激酶ck2抑制剂为小分子化合物cx-4945，所述药物使用时与仑伐替尼联合用药。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝癌种类为对仑伐替尼耐药的肝癌。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝癌为原发性肝细胞癌。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，与仑伐替尼联合用药时，所述蛋白激酶ck2抑制剂和仑伐替尼的摩尔比为1：0.5～5。
【专利技术属性】
技术研发人员：徐骁，洪嘉晨，凌孙彬，单巧南，尹路，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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