【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及生物制药领域。涉及一种抗pcsk9抗体的制剂及其应用。具体地，本专利技术涉及一种抗pcsk9单克隆抗体的制剂。
技术介绍
0、
技术介绍
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1、pcsk9(proproprotein convertase subtilisin kexin type 9，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型)是由pcsk9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。pcsk9与肝细胞表面的ldl受体(ldl-r)结合，介导ldl-r在细胞内的降解，血浆ldl-c水平升高。pcsk9抑制剂(抗pcsk9抗体)能干扰pcsk9与ldl-r的结合，回收ldl-r至肝脏表面，并促进肝脏表达更多的ldl-r，降低血浆ldl-c水平。
2、抗pcsk9抗体用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病，用于需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)的患者，还可作为不耐受他汀类药物治疗的辅助药物。抗pcsk9抗体还可能通过其他机制来改善心血管病症，包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激，以及抑制促血栓形成途径，对于急性冠脉综合征患者格外重要。
3、抑制pcsk9的临床意义在于pcsk9的功能丧失性突变降低了ldl-c水平，显著降低了心血管事件的风险。相反，pcsk9的功能获得性突变升高了ldl-c水平和心血管事件的风险。hmg-coa还原酶突变和pcsk9突变降低了ldl-c作用对降低心血管事件率有累积作用，即抗pcsk9抗体与他汀类药物的药效可相加。
4、一篇meta分析纳
5、全球只有两款pcsk9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗(evolocumab，商品名：repatha)和赛诺菲、再生元联合开发的阿利珠单抗(alirocumab，商品名：praluent)，且两个产品都是抗pcsk9单克隆抗体，目前还没有小分子化药的pcsk9抑制剂上市。中国成人血脂异常的患病率在大幅上升，根据《中国心血管病报告2018》显示，2012年我国成人血脂异常患病率已经达到40.4％。中国成人血脂异常知晓率、治疗率与控制率还有很大提升空间。抗pcsk9抗体能够满足血脂异常、控制不佳人群的临床需求缺口。因此，有必要对该靶点抗体进行深入研究，以得到更加稳定、药效更高、方便临床使用的制剂。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术的目的在于提供一种稳定的抗pcsk9抗体制剂。
2、具体地，本专利技术涉及以下方面：
3、1.抗pcsk9抗体制剂，其包含抗pcsk9抗体或其抗原结合片段，至少一种缓冲液，至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂，其中所述抗pcsk9抗体包含seq id no：8所示的重链可变区包含的hcdr1，hcdr2和hcdr3，以及所述抗体包含seq id no：10所示的轻链可变区包含的lcdr1，lcdr2和lcdr3，优选地，根据imgt编号系统，所述抗pcsk9抗体包含seq id no：1所示的hcdr1，seq id no：2所示的hcdr2和seq id no：3所示的hcdr3，和seq id no：4所示的lcdr1，seq id no：5所示的lcdr2和seq id no：6所示的lcdr3，其中seq id no：5所示的序列为gvi，
4、优选所述抗原结合片段选自fab片段、fab′片段、f(ab)′片段、fv片段、分离的cdr区、单链fv分子(scfv)，f(ab′)2、fd、dab、fab/c、双价抗体和结构域抗体。
5、2.项目1所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、精氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液的一种或多种，优选所述缓冲液选自1-20mm柠檬酸钠，1-20mm组氨酸和/或盐酸组氨酸，优选组氨酸的含量为1-7.4mm，优选3-5.4mm，更优选4-4.4mm，最优选4.2mm，优选盐酸组氨酸的含量为5-16.6mm，优选8-13.6mm，更优选10-11.6mm，最优选10.8mm，优选所述抗pcsk9抗体制剂的ph值为5.0-6.0，优选5.2-5.8，最优选ph值是5.5。
6、3.项目1-2任一项所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述稳定剂选自糖，氨基酸，多元醇，抗氧化剂，防腐剂，环糊精，聚乙二醇(例如peg 3000、peg3350、peg4000、peg6000)，白蛋白(例如人血清白蛋白(hsa)，牛血清白蛋白(bsa))，盐(例如氯化钠，氯化钙)，整合剂(例如edta)的一种或多种，优选所述稳定剂选自糖类的一种或多种，所述的糖类可选自蔗糖和/或海藻糖：优选蔗糖的含量为5-100mg/ml，优选20-100mg/ml，40-80mg/ml，更优选54mg/ml-66mg/ml，55-65mg/ml或57mg/ml-63mg/ml，最优选60mg/ml，海藻糖的含量为5-100mg/ml，优选5-55mg/ml，15-45mg/ml，更优选25-35mg/ml，27mg/ml-33mg/ml或28.5mg/ml-31.5mg/ml，最优选30mg/ml，优选地，当蔗糖和海藻糖同时使用是，蔗糖和海藻糖的总浓度为85-95mg/ml，优选90mg/ml。
7、4.项目1-3任一项所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温)，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80，优选聚山梨酯80的含量为0.02％-0.08％(w/w)，更优选0.025％-0.075％或0.04％-0.06％(w/w)，最优选0.05％(w/w)。
8、5.项目1-4任一项所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述抗pcsk9抗体制剂还包含注射用水。
9、6.项目1-5任一项所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述抗pcsk9抗体或其抗原结合片段的浓度是10-150mg/ml，优选50-150mg/ml或80-120mg/ml，更优选90-110mg/ml，最优选100mg/ml。
10、7.项目1-5任一项所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述抗pcsk9抗体制剂包含100mg/ml的抗pcsk9抗体，4.2mm组氨酸，10.8mm盐酸组氨酸，60mg/ml蔗糖，30mg/ml海藻糖，0.05％(w/w)聚山梨酯80，ph为5.5。
11、8.项目本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.抗PCSK9抗体制剂，其包含抗PCSK9抗体或其抗原结合片段，至少一种缓冲液，至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂，其中所述抗PCSK9抗体包含SEQ ID NO：8所示的重链可变区包含的HCDR1，HCDR2和HCDR3，以及所述抗体包含SEQ ID NO：10所示的轻链可变区包含的LCDR1，LCDR2和LCDR3，优选地，按照IMGT编号系统，所述抗PCSK9抗体包含SEQ ID NO：1所示的HCDR1，SEQ ID NO：2所示的HCDR2和SEQ ID NO：3所示的HCDR3，和SEQ ID NO：4所示的LCDR1，SEQ ID NO：5所示的LCDR2和SEQ ID NO：6所示的LCDR3，其中SEQ ID NO：5所示的序列为GVI，
2.权利要求1所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、精氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液的一种或多种，优选所述缓冲液选自1-20mM柠檬酸钠，1-20mM组氨酸和/或盐酸组氨酸，优选组氨酸的含量为1-7.4mM，优选3-5.4mM，更优选4-4.4mM，最
3.权利要求1-2任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述稳定剂选自糖，氨基酸，多元醇，抗氧化剂，防腐剂，环糊精，聚乙二醇(例如PEG 3000、PEG3350、PEG4000、PEG6000)，白蛋白(例如人血清白蛋白(HSA)，牛血清白蛋白(BSA))，盐(例如氯化钠，氯化钙)，整合剂(例如EDTA)的一种或多种，优选所述稳定剂选自糖类的一种或多种，所述的糖类可选自蔗糖和/或海藻糖：优选蔗糖的含量为5-100mg/mL，优选20-100mg/mL，40-80mg/mL，更优选54mg/mL-66mg/mL，55-65mg/mL或57mg/mL-63mg/mL，最优选60mg/mL，海藻糖的含量为5-100mg/mL，优选5-55mg/mL，15-45mg/mL，更优选25-35mg/mL，27mg/mL-33mg/mL或28.5mg/mL-31.5mg/mL，最优选30mg/mL，优选地，当蔗糖和海藻糖同时使用是，蔗糖和海藻糖的总浓度为85-95mg/mL，优选90mg/mL。
4.权利要求1-3任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温)，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80，优选聚山梨酯80的含量为0.02％-0.08％(w/w)，更优选0.025％-0.075％或0.04％-0.06％(w/w)，最优选0.05％(w/w)。
5.权利要求1-4任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述抗PCSK9抗体制剂还包含注射用水。
6.权利要求1-5任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述抗PCSK9抗体或其抗原结合片段的浓度是10-150mg/mL，优选50-150mg/mL或80-120mg/mL，更优选90-110mg/mL，最优选100mg/mL。
7.权利要求1-5任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述抗PCSK9抗体制剂包含100mg/mL的抗PCSK9抗体，4.2mM组氨酸，10.8mM盐酸组氨酸，60mg/mL蔗糖，30mg/mL海藻糖，0.05％(w/w)聚山梨酯80，pH为5.5。
8.权利要求1-6任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述抗PCSK9抗体制剂还包含防腐剂，优选地，以约0.001％至约2％(w/v)的量使用防腐剂，优选地，防腐剂选自乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯-间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙醋或苯扎氯铵。
9.权利要求1-6任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述抗PCSK9抗体制剂还包含抗细菌剂和抗真菌剂，例如，三氯叔丁醇、山梨酸。
10.权利要求1-8任一项所述的抗PCSK9抗体制剂，其中所述抗PCSK9抗体制剂为适于注射(优选皮下注射)的形式。
11.制备抗PCSK9抗体制剂的方法，包括将抗PCSK9抗体或其抗原结合片段与至少一种缓冲液，至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂混合，用酸或碱调整制剂的pH为5.0-6.0，优选5.2-5.8，最优选pH值是5.5。
12.权利要求11所述的方法，其中所述抗PCSK9抗体或其抗原结合片段如权利要求1或6所述，所述缓冲液如权利要求2所述，所述稳定剂如权利要求3所述...
【技术特征摘要】
1.抗pcsk9抗体制剂，其包含抗pcsk9抗体或其抗原结合片段，至少一种缓冲液，至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂，其中所述抗pcsk9抗体包含seq id no：8所示的重链可变区包含的hcdr1，hcdr2和hcdr3，以及所述抗体包含seq id no：10所示的轻链可变区包含的lcdr1，lcdr2和lcdr3，优选地，按照imgt编号系统，所述抗pcsk9抗体包含seq id no：1所示的hcdr1，seq id no：2所示的hcdr2和seq id no：3所示的hcdr3，和seq id no：4所示的lcdr1，seq id no：5所示的lcdr2和seq id no：6所示的lcdr3，其中seq id no：5所示的序列为gvi，
2.权利要求1所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述缓冲液选自组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、精氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液的一种或多种，优选所述缓冲液选自1-20mm柠檬酸钠，1-20mm组氨酸和/或盐酸组氨酸，优选组氨酸的含量为1-7.4mm，优选3-5.4mm，更优选4-4.4mm，最优选4.2mm，优选盐酸组氨酸的含量为5-16.6mm，优选8-13.6mm，更优选10-11.6mm，最优选10.8mm，优选所述抗pcsk9抗体制剂的ph值为5.0-6.0，优选5.2-5.8，最优选ph值是5.5。
3.权利要求1-2任一项所述的抗pcsk9抗体制剂，其中所述稳定剂选自糖，氨基酸，多元醇，抗氧化剂，防腐剂，环糊精，聚乙二醇(例如peg 3000、peg3350、peg4000、peg6000)，白蛋白(例如人血清白蛋白(hsa)，牛血清白蛋白(bsa))，盐(例如氯化钠，氯化钙)，整合剂(例如edta)的一种或多种，优选所述稳定剂选自糖类的一种或多种，所述的糖类可选自蔗糖和/或海藻糖：优选蔗糖的含量为5-100mg/ml，优选20-100mg/ml，40-80mg/ml，更优选54mg/ml-66mg/ml，55-65mg/ml或57mg/ml-63mg/ml，最优选60mg/ml，海藻糖的含量为5-100mg/ml，优选5-55mg/ml，15-45mg/ml，更优选25-35mg/ml，27mg/ml-33mg/ml或28.5mg/ml-31.5mg/ml，最优选30mg/ml，优选地，当蔗糖和海藻糖同时使用是，蔗糖和海藻糖的总浓度为85-9...
【专利技术属性】
技术研发人员：夏瑜，王诏，夏羽，李百勇，
申请(专利权)人：康融东方广东医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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