一种增强制造技术

本发明专利技术提供一种增强

【技术实现步骤摘要】
一种增强PD
‑
1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株及其应用


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种用于增强
PD
‑1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株
。

技术介绍

[0002]程序性死亡分子
‑
1(programmed death
‑
1,PD
‑
1)
单抗是免疫检查点抑制剂，阻断肿瘤细胞通过免疫检查点对免疫细胞的抑制作用，使免疫细胞能够发挥对肿瘤细胞的杀伤作用
。PD
‑1单抗自问世以来用于治疗多种肿瘤，在
20
％
‑
30
％的患者取得了肯定的疗效，部分晚期肿瘤患者经过
PD
‑1单抗治疗后甚至完全缓解，能够长期生存，成为肿瘤免疫治疗历史上重要里程碑，为恶性肿瘤患者带来新的希望
。
但是，大部分肿瘤患者
PD
‑1单抗初始治疗无效，或在初始治疗后继发耐药
。
发现克服
PD
‑1单抗耐药的方法，有助于
PD
‑1单抗疗效的进一步提高
。
[0003]癌细胞和免疫细胞之间复杂的相互作用介导了
PD
‑1单抗耐药性的出现，除了肿瘤细胞源性的因素，肿瘤微环境中免疫细胞的趋化和浸润
、
免疫识别和抗原递呈
、
以及细胞因子的免疫调控等发挥了非常关键的作用
。
目前克服
PD<br/>‑1单抗耐药的研究处于初始阶段，有组合不同治疗方法降低肿瘤
PD
‑1单抗耐药的尝试，但尚缺乏有效的克服
PD
‑1单抗耐药的临床治疗策略
。
[0004]从生态学角度看，人体是一个微生态系统
。
人体肠道内的微生物最多，约有
1.5kg
，以菌群为主，因此肠道微生物往往被称为肠道菌群
。
肠道菌群对宿主免疫系统有极其重要的调控作用
。
机体免疫系统的发育和成熟离不开丰富抗原的刺激，胃肠道是人体免疫细胞聚集最多的地方，人体
70
％以上的淋巴细胞分布在肠道组织和淋巴结，而肠道微生物表达大量的抗原，是人体免疫系统最重要
、
最丰富的微生物抗原来源；同时肠道微生物产生脂磷壁酸
(LTA)
和胞壁粘肽多糖
(PG)
等重要免疫调节物质；肠道菌群是推动免疫系统发育成熟和维持免疫稳态的重要基础
。
宿主通过肠道免疫细胞严格控制肠道菌群，减少组织炎症和细菌移位，人体免疫系统也因此受到了肠道菌群的刺激和训练
。
[0005]PD
‑1单抗的治疗效应依赖于机体自身免疫细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤功能
。
近几年的研究表明，患者肠道菌群是导致
PD
‑1单抗疗效个体差异的原因之一
。2018
年，
Science
杂志连发3篇文章，聚焦肠道菌群对肿瘤
PD
‑1单抗治疗的重要性
。
紧接着，
2019
年，
Nature
报道了日本科学家团队鉴定出能够协同增强免疫检查点抑制剂作用的肠道菌群中
11
种细菌菌株“组合”(11
‑
mix)。2021
年8月洛克菲勒大学的研究团队发现屎肠球菌可以与
PD
‑1单抗协同，显著增强后者的治疗效应
。
[0006]临床研究方面，最近也取得了重要进展
。2020
年
12
月，
Science
在线刊发了以色列特拉维夫大学医学中心研究发现：
10
名对
PD
‑1单抗治疗无响应的患者移植了对
PD
‑1抗体治疗有应答患者的肠道菌群后，有3名患者对
PD
‑1单抗治疗出现应答，其中1名晚期患者达到完全缓解，这些患者肿瘤组织内
CD8
+
T
淋巴细胞显著增加
。
这3名患者都接受了同一个供体的肠道菌群，而接受另1位供体肠道菌群的五名患者没有效应
。2021
年2月，
《Science》
发表
了
UPMC Hillman
癌症中心和美国国家癌症研究所的研究成果：源自应答者的单次粪菌移植联合
PD
‑1单抗药物治疗，可使部分
PD
‑1难治性黑色素瘤患者临床获益
。
在这项研究中，研究人员对
PD
‑1单抗无效的黑色素瘤患者进行了肠道菌群移植和
PD
‑1单抗免疫治疗，在接受菌群移植和
PD
‑1单抗联合治疗的
15
名晚期黑色素瘤患者中，有6名患者肿瘤减少或疾病稳定持续了超过一年
。
这些应答者肿瘤微环境中的免疫
CD8
+
T
细胞激活增加，而非应答者的免疫抑制细胞增加
。
[0007]尽管临床前的动物实验和临床小样本的研究发现肠道菌群影响
PD
‑1单抗的治疗效应，但是肠道菌群影响
PD
‑1单抗的治疗效应的机制还很不清晰
。
不同供体肠道菌群对
PD
‑1单抗效应的影响不同；同一个供体的菌群移植给不同受体后，对
PD
‑1单抗治疗效应的影响也不相同；同时，来自法国
、
美国和日本的科学家分离获得的影响
PD
‑1单抗治疗效应的肠道细菌也完全不同
。
这些差异意味着发现肠道菌群中新的影响
PD
‑1单抗治疗效应的菌种，有助于有效地克服
PD
‑1单抗耐药
。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一个目的在于，提供一种增强
PD
‑1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株，所述菌株能够有效增强
PD
‑1单抗治疗效应
。
[0009]本专利技术的第二个目的在于，提供增强
PD
‑1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株的应用
。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种增强
PD
‑1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株，所述菌株命名为罗伊氏乳杆菌
shanghai 2021
，
Lactobacillus reuteri shanghai 2021(
下简称
L.reuteri
‑
sh2021)
，保藏编号为
CCTCC NO
：
M 2021619。
[0011]本专利技术提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种增强
PD
‑1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株，其特征在于，所述菌株命名为罗伊氏乳杆菌
shanghai 2021
，
Lactobacillus reuteri shanghai 2021
，保藏编号为
CCTCC NO
：
M 2021619。2.
权利要求1所述增强
PD
‑1单抗治疗效应的罗伊氏乳杆菌株在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立顺，黄佳婷，韩冰，
申请(专利权)人：上海耀旦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：