一种用于小鼠脑部二价铜离子高时空分辨成像的光声探针及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种对铜离子

【技术实现步骤摘要】
一种用于小鼠脑部二价铜离子高时空分辨成像的光声探针及其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种对小鼠脑部
Cu
2+
动态示踪的比率型光声探针及其制备方法和应用，属于生物化学

。

技术介绍

[0002]铜是人体内第三丰富的必需过渡金属元素，与人类健康密切相关
。
大脑作为人体中枢神经系统的重要器官，由于其高代谢和信号转导的需求，对于铜元素的需求极高
。
铜在海马
、
基底神经节
、
小脑
、
皮质锥体神经元胞体等组织浓度相对较高，在中枢神经系统的发育和功能调控中起着重要作用
。
然而，铜稳态的异常会使细胞内二价铜
(Cu
2+
)
累积，氧化还原状态失调并产生大量病理性活性氧，进而导致严重的蛋白质
、
脂质以及
DNA/RNA
的氧化损伤
。
以上氧化应激过程是多种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病
(AD)、
帕金森病
(PD)
和亨廷顿舞蹈病等的关键诱因之一
。
因此，开发能够用于大脑中
Cu
2+
实时动态成像的分子探针对于揭示其对神经系统的调控与干预机制，阐明相关神经退行性疾病的研究及治疗具有重要意义
。
[0003]近年来，人们开发了数种具有荧光成像能力的分子探针，实现了细胞及活体中
Cu
2+
成像示踪，为深入理解
Cu
2+
的生理病理功能提供了可靠的可视化研究工具
。
然而，利用荧光探针实现脑部
Cu
2+
的时空成像仍然具有挑战
。
一方面，
Cu
2+
由于具有顺磁效应通常会导致荧光猝灭
。
另一方面，已报道的
Cu
2+
荧光探针激发和发射一般小于
800nm
，组织穿透深度差，难以满足脑部高空间分辨成像的要求
。
[0004]光声成像作为一种新兴的非侵入性和非放射性成像方式，同时具有高灵敏度
、
高空间分辨率和深层组织穿透能力等优势，能够用于活体深层组织成像
。
光声成像应用于
Cu
2+
的体内实时动态成像刚刚处于起步阶段
。
张宣军等人利用
N1，
N2‑
(2
‑
乙基吡啶
)
邻苯二胺为螯合团，设计合成了首例具有血脑屏障
(BBB)
通过能力的探针
RPS1。RPS1
与
Cu
2+
配位后可产生在
710nm
处有较强光声信号的自由基，从而实现
Cu
2+
的“开启型”光声响应
。
尽管上述探针分子展现了其在活体内
Cu
2+
光声成像的优异性能，然而具有脑部
Cu
2+
实时动态光声成像能力的探针分子设计仍然存在以下挑战：
(1)
如何使光声探针具有
BBB
通过能力是目前脑部光声成像亟需解决的关键科学问题之一；
(2)
为满足脑部
Cu
2+
的动态示踪，探针应具有快速可逆响应的能力；
(3)
为实现
Cu
2+
在脑部的高时空分布解析，探针对
Cu
2+
还应具有高分辨成像能力
。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是：
(1)
以具有
BBB
通过潜力的氟硼吡咯
(BODIPY)
为光声信号团，通过对其进行
Cu
2+
螯合团的理性修饰，获得能够同时具有
BBB
通过能力以及
Cu
2+
实时比例响应的探针分子；
(2)
结合三维光声成像技术，研究它们在脑部
Cu
2+
高时空分辨成像的应用潜力，为阐明
Cu
2+
对神经系统的调控与干预机制以及相关疾病的诊疗提供可靠的
研究工具
。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种具有血脑屏障通过能力
、
同时与
Cu
2+
比率型响应的小分子光声探针
。
所述小分子光声探针的结构式为：
[0007][0008]本专利技术还提供了一种对
Cu
2+
动态比率型响应的小分子光声探针的制备方法，包括如下步骤：
[0009](1)
将化合物
(I)、
化合物
(II)、
四
(
三苯基膦
)
钯加入到第一溶剂中，
80℃
～
120℃
反应3～
5h
后得到化合物
(III)
；
[0010](2)
将化合物
(III)、
三氟乙酸加入到第二溶剂中，
20
～
30℃
反应3～
5h
后得到化合物
(IV)
；
[0011](3)
将化合物
(IV)、2
‑
乙烯吡啶
、
乙酸加入到第三溶剂中，
60
～
80℃
反应
36
～
48h
后得到化合物
PA
Cu
3。
[0012]进一步地，本专利技术的具体反应过程为：
[0013][0014]优选地，所述第一溶剂为无水二氧六环或甲苯中的至少一种；所述第二种溶剂为无水二氯甲烷；所述第三种溶剂为无水甲醇
。
[0015]同时，本专利技术还提供了一种所述的用于活体小鼠脑部
Cu
2+
动态成像的比率型光声探针或根据权利要求2～4任一项所述的用于活体小鼠脑部
Cu
2+
成像的比率型光声探针的制备方法制备得到的光声探针在帕金森病模型鼠中的应用
。
[0016]本专利技术所达到的有益效果：
[0017]1、
本专利技术提供的用于活体小鼠脑部
Cu
2+
成像的比率型光声探针，具有高选择性和
灵敏度；与
Cu
2+
配位后，所形成的配合物自由基阴离子吸收波长红移
100nm
左右，具有明显的比率型响应的特点；在生理
pH
条件下稳定性好，有助本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种用于活体小鼠脑部
Cu
2+
成像的比率型光声探针，其特征是，所述探针的结构式为：
2.
根据权利要求1所述的用于活体小鼠脑部
Cu
2+
动态成像的比率型光声探针的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)
将化合物
(I)、
化合物
(II)、
四
(
三苯基膦
)
钯加入到第一溶剂中，
80℃
～
120℃
反应3～
5h
后得到化合物
(III)
；
(2)
将化合物
(III)、
三氟乙酸加入到第二溶剂中，
20
～
30℃
反应3～
5h
后得到化合物
(IV)
；
(3)
将化合物
(IV)、2
‑
乙烯吡啶
、
乙酸加入到第三溶剂中，
60
～
80℃
反应
36
～
48h
后得到化合物
PA
Cu
3。
反应过程为：
3.
根据权利要求2所述的用于活体小鼠脑部
Cu

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志鹏，姜志勇，王小青，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：