一种稳定型那屈肝素钙注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种稳定型那屈肝素钙注射剂及其制备方法，先以肝素钠粗品为原料，经预处理和磁场条件下亚硝酸钠降解，得到降解液，通过硼氢化钠进行还原反应，得到还原液，加入氯化钙，搅拌混匀，在磁场条件下室温搅拌得到反应液，正丁醇萃取，超滤和浓缩，得到浓缩液，醇沉，得到那屈肝素钙；然后将吐温

【技术实现步骤摘要】
一种稳定型那屈肝素钙注射剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种注射剂，具体涉及一种稳定型那屈肝素钙注射剂及其制备方法
。
属于肝素类药物

。

技术介绍

[0002]肝素类药物是从哺乳动物组织
(
如小肠粘膜
、
肺
、
肝脏
)
中提取的硫酸化的糖胺聚糖类化合物，分子结构复杂，分子量在
3kD
～
30kD
，主要用于预防和治疗深静脉血栓
、
血液透析抗凝，以及用于外科手术抗凝
、
急性冠状动脉综合症
、
缺血性脑血栓等，此外还可用于妇产科
、
儿科
、
呼吸科
、
肿瘤
、
烧伤科等
。
[0003]低分子肝素
(LMWH)
，其主要由普通肝素经过物理分离
、
化学裂解
、
生物酶裂解得到，平均分子量一般为
3kD
～
6.5kD
不等
。
目前最主要的生产方法是化学裂解法，包括亚硝酸裂解法
、
过氧化物裂解法
、
卞酯裂解法等
。
低分子肝素比普通肝素具有更高的抗
FXa/
抗
FⅡa
效价比，因而能大大减少抗血栓过程中造成的出血倾向，目前临床上正在逐步取代普通肝素
。r/>[0004]那屈肝素钙是低分子量肝素的一种，是将肝素钠经亚硝酸钠裂解
、
转钙
、
醇沉得到
。
根据欧洲药典规定的质量标准规定，那屈肝素钙的抗
Xa
效价为
95
～
130IU/mg
，抗
Xa/
抗Ⅱa
比值为
2.5
～
4.0
，平均分子量为
3600
～
5000D
，分子量小于
2000D
的部分占不到总量的
15
％，分子量
2000D
～
4000D
的部分占总量的
35
～
55
％，分子量
2000D
～
8000D
的部分占总量的
75
～
95
％
。
那屈肝素钙的抗
FXa/
抗
FⅡa
效价比高，抗血栓作用强，抗凝血作用弱，因而能大大减少抗血栓过程中造成的出血倾向，生物利用度高，半衰期长，更适用于临床使用，目前已逐步取代肝素应用于临床
。
[0005]那屈肝素钙通常被制成注射剂进行临床使用，那屈肝素钙注射剂需要遮光
、
密闭保存，并且要在干燥处保存，避免阳光直射
。
如果药物出现浑浊
、
沉淀
、
变色等情况，则不建议使用
。
在那屈肝素钙注射剂的加工过程中，涉及到乙醇残留
、
游离硫酸根残留
、
除杂和脱色导致效价损失等种种问题，影响那屈肝素钙注射剂的稳定性，药品质量无法得到保证
。
[0006]专利申请
CN109748984A
公开了一种那屈肝素钙的制备工艺，包括制降解液
、
制还原液
、
沉淀
、
氧化
、
离子交换
、
制那屈肝素钙粗品
、
精制
、
冻干等步骤
。
该专利技术主要针对工艺收率的提高，产品质量一般，也未解决前述的稳定性问题，产品稳定性一般，长期存放还会生成杂质，带来毒副作用，临床使用隐患大
。
而且，该原料药利用注射用水制成注射液后，产品稳定性更是无法保证
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种稳定型那屈肝素钙注射剂及其制备方法，稳定性好，临床推广价值高
。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：
[0009]一种稳定型那屈肝素钙注射剂的制备方法，具体步骤如下：
[0010](1)
先以肝素钠粗品为原料，经预处理和磁场条件下亚硝酸钠降解，得到降解液，通过硼氢化钠进行还原反应，得到还原液，加入氯化钙，搅拌混匀，在磁场条件下室温搅拌
25
～
35
分钟，得到反应液，正丁醇萃取，超滤和浓缩，得到浓缩液，醇沉，得到那屈肝素钙；
[0011](2)
以重量份计，将
0.4
～
0.5
份吐温
‑
80、1
～2份大豆卵磷脂
、0.4
～
0.5
份胆固醇和
100
份无水乙醇搅拌混匀，转移至薄膜蒸发器中，旋转成膜，加入
50
～
60
份乙醚溶解膜，接着加入
18
～
20
份那屈肝素钙的
PBS
溶液，超声振荡处理，高压脉冲电场处理，加入磁性掺氮活性炭，搅拌吸附，磁分离除去磁性掺氮活性炭，微孔滤膜过滤，旋转蒸发，真空冷冻干燥，即得
。
[0012]优选的，步骤
(1)
中，以重量份计，预处理和亚硝酸钠降解的具体方法为：先将1份肝素钠粗品加入8～
10
份纯化水中，搅拌溶解，接着加入
0.01
～
0.02
份氯化钠中，
50
～
60℃
搅拌处理2～3小时，离心取上清，向上清中加入
0.01
～
0.02
份双氧水，利用
FPA98CL
强碱性阴离子交换树脂进行吸附
、
洗涤和洗脱，收集洗脱液，调节
pH
＝
5.5
～
6.0
，截留分子量
1000D
超滤膜进行超滤，得到超滤液，调整
pH
＝2～3，加入
0.02
～
0.025
份亚硝酸钠，在8～
10T
磁场条件下，
20
～
25℃
搅拌反应1～2小时，即得降解液
。
[0013]优选的，步骤
(1)
中，以重量份计，还原反应的具体方法为：向
10
份降解液中加入
0.01
～
0.015
份硼氢化钠，室温搅拌反应
15
～
17
小时，调节
pH...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种稳定型那屈肝素钙注射剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)
先以肝素钠粗品为原料，经预处理和磁场条件下亚硝酸钠降解，得到降解液，通过硼氢化钠进行还原反应，得到还原液，加入氯化钙，搅拌混匀，在磁场条件下室温搅拌
25
～
35
分钟，得到反应液，正丁醇萃取，超滤和浓缩，得到浓缩液，醇沉，得到那屈肝素钙；
(2)
以重量份计，将
0.4
～
0.5
份吐温
‑
80、1
～2份大豆卵磷脂
、0.4
～
0.5
份胆固醇和
100
份无水乙醇搅拌混匀，转移至薄膜蒸发器中，旋转成膜，加入
50
～
60
份乙醚溶解膜，接着加入
18
～
20
份那屈肝素钙的
PBS
溶液，超声振荡处理，高压脉冲电场处理，加入磁性掺氮活性炭，搅拌吸附，磁分离除去磁性掺氮活性炭，微孔滤膜过滤，旋转蒸发，真空冷冻干燥，即得
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中，以重量份计，预处理和亚硝酸钠降解的具体方法为：先将1份肝素钠粗品加入8～
10
份纯化水中，搅拌溶解，接着加入
0.01
～
0.02
份氯化钠中，
50
～
60℃
搅拌处理2～3小时，离心取上清，向上清中加入
0.01
～
0.02
份双氧水，利用
FPA98CL
强碱性阴离子交换树脂进行吸附
、
洗涤和洗脱，收集洗脱液，调节
pH
＝
5.5
～
6.0
，截留分子量
1000D
超滤膜进行超滤，得到超滤液，调整
pH
＝2～3，加入
0.02
～
0.025
份亚硝酸钠，在8～
10T
磁场条件下，
20
～
25℃
搅拌反应1～2小时，即得降解液
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中，以重量份计，还原反应的具体方法为：向
10
份降解液中加入
0.01
～
0.015
份硼氢化钠，室温搅拌反应
15
～
17
小时，调节
pH
＝3～4，继续搅拌反应
20
～
30
分钟，即得还原液
。4.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中，氯化钙的加入量为还原液质量的
0.8
～1％；室温搅拌时的磁场条件为：磁场脉冲频率为
800
～
1000Hz
，磁场强度为2～
3T
；正丁醇萃取的具体方法为：向反应液中加入
1.5
～
2.5
倍体积的正丁醇，室温搅拌8～
10
分钟，静置后弃上层即可；超滤和浓缩的具体方法为：利用截留分子量
3000D
超滤膜进行超滤，直至超滤液的电导率
≤450
μ
s/cm
，浓缩至超滤液体积的
1/4
，即得浓缩液；醇沉的具体方法为：取1份浓缩液，利用8～
10
份纯化水搅拌分散均匀...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊杰，李爽，郝美霞，刘继强，
申请(专利权)人：烟台东诚北方制药有限公司，
类型：发明
国别省市：