靶向制造技术

本文提供了用于治疗和

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向FOXG1的反义寡核苷酸
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求
2020
年
12
月
18
日提交的美国临时专利申请号
63/127,907
的权益，其通过引用以其整体结合到本文中
。

技术介绍

[0003]FOXG1
综合征是一种与叉头盒
G1(FOXG1)
基因中的杂合变体有关的罕见的神经发育病症，并且特征为受损的神经发育和
/
或改变的脑生理
。
观察到的
FOXG1
综合征表型主要包括由
FOXG1
基因中的新生突变导致的脑中特定模式的结构改变
。
这样的结构改变包括在脑的右和左半球之间连接的薄或发育不全的胼胝体，脑的表面上减少的脑沟和脑回形成，和
/
或减少的白质量
。FOXG1
综合征影响儿童中大多数方面的发育，并且观察到的与
FOXG1
变体有关的主要临床特征包括后天性生长障碍
、
原发性
(
先天性
)
或继发性
(
后天性
)
小头畸形
、
伴有言语发育缺失的严重智力障碍
、
癫痫
、
刻板症和运动障碍
、
异常睡眠模式
、
不明原因的哭泣发作
、
胃食管反流和复发性误吸
。
专利技术内容
[0004]本文提供了用于治疗和
/
或改善
FOXG1
综合征或与其有关的症状的组合物和方法
。
本文公开的组合物和方法利用反义寡核苷酸，其靶向
FOXG1
以通过例如增加细胞中的功能性
FOXG1
蛋白的量来调节
FOXG1
，从而恢复或增加
FOXG1
功能
。
恢复或增加细胞中的功能性
FOXG1
的能力为治疗
FOXG1
综合征或减轻与其有关的症状提供了基础
。
[0005]因此，本文提供了反义寡核苷酸，其包含与
FOXG1
核酸的靶核酸序列互补的序列
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含修饰
。
在一些实施方案中，修饰包含修饰的核苷间接头
、
修饰的核苷或其组合
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含修饰的核苷间键
。
在一些实施方案中，修饰的核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含磷酸二酯核苷间键
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含修饰的核苷
。
在一些实施方案中，修饰的核苷包含修饰的糖
。
在一些实施方案中，修饰的糖是双环糖
。
在一些实施方案中，修饰的糖包含
2'
‑
O
‑
甲氧基乙基
。
在一些实施方案中，
FOXG1
核酸包含5’
非翻译区
(5
’
UTR)
和3’
非翻译区
(3
’
UTR)
，其中靶序列位于
FOXG1
核酸的5’
UTR
或3’
UTR。
[0006]在一些实施方案中，靶序列位于
FOXG1
核酸的5’
UTR
区
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自
SEQ ID NO:1
‑
84
的核碱基序列
。
在一些实施方案中，靶序列位于
FOXG1
核酸的3’
UTR
区
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含选自
SEQ ID NO:85
‑
384
的核碱基序列
。
在某些实施方案中，靶向3’
UTR
的反义寡核苷酸包含与
FOXG1
核酸的
NM_005249.5_2000
‑
2200_as
区或
NM_005249.5_2900
‑
3000_as
内的序列互补的核碱基序列
。
在某些实施方案中，靶向3’
UTR
的反义寡核苷酸包含选自
SEQ ID NO:101、103、284、2886、287、288
或
289
的核碱基序列
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸包括在包含超过一种
ASO
的
ASO
组合物中
。
在某些实施方案中，
ASO
组合物包含
2、3、4、5
或更多种
ASO。
这样的
ASO
组合物适合用于本文描述的方法
。
[0007]在一些实施方案中，反义寡核苷酸是单链的修饰的寡核苷酸
。
在一些实施方案中，
FOXG1
核酸分子是核糖核酸
(RNA)。
在一些实施方案中，
RNA
分子是信使
RNA(mRNA)
分子
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸抑制减少
FOXG1 RNA
的翻译的调节元件
(
例如
miRNA
阻抑
、
通过核酸
‑
结合蛋白阻抑等
)。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸抑制减少
FOXG1 RNA
的稳定性的调节元件
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸抑制位于
FOXG1 RNA
的5’
UTR
内的调节元件
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸抑制位于
FOXG1 RNA
的3’
UTR
内的调节元件
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸抑制上游开放读码框
(uORF)
的翻译
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸在空间上抑制
(1)miRNA
结合和阻抑
FOXG1
翻译，和
/
或
(2)RNA
结合蛋白结合
FOXG1 RNA
的调节序列和使
FOXG1 RNA
失稳
。
在一些实施方案中，反义寡核苷酸抑制核酸酶消化
FOXG1 RNA
的5’
区或3’
区
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】RNA。25.
一种药物组合物，其包含权利要求1‑
24
中任一项所述的反义寡核苷酸和药学上可接受的载体或稀释剂
。26.
一种调节细胞中的
FOXG1
表达的方法，包括使所述细胞与包含与
FOXG1
核酸的靶核酸序列互补的反义寡核苷酸的组合物接触
。27.
权利要求
26
所述的方法，其中所述细胞位于个体的脑中
。28.
权利要求
27
所述的方法，其中所述个体是人
。29.
权利要求
27
所述的方法，其中所述个体包含突变的
FOXG1
基因
。30.
权利要求
27
所述的方法，其中所述个体具有
FOXG1
疾病或病症
。31.
权利要求
30
所述的方法，其中所述
FOXG1
疾病或病症是
FOXG1
综合征
。32.
权利要求
26
‑
31
中任一项所述的方法，其中所述
FOXG1
核酸是核糖核酸
(RNA)。33.
权利要求
32
所述的方法，其中所述
RNA
是信使
RNA(mRNA)。34.
权利要求
32
‑
33
中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸抑制调节元件，所述调节元件减少
FOXG1 RNA
的翻译或稳定性，从而增加细胞中的
FOXG1
蛋白的量
。35.
权利要求
26
‑
34
中任一项所述的方法，其中所述反义寡核苷酸是单链的修饰的寡核苷酸
。36.
权利要求
26
‑
35
中任一项所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键
。37.
权利要求
36
所述的方法，其中所述修饰的核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键
。38.
权利要求
26
‑
37
中任一项所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键
。39.
权利要求
26
‑
38
中任一项所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包含修饰的核苷
。40.
权利要求
39
所述的方法，其中所述修饰的核苷包含修饰的糖
。41.
权利要求
39
所述的方法，其中所述修饰的糖是双环糖
。42.
权利要求
39
所述的方法，其中所述修饰的糖包含
2'
‑
O
‑
甲氧基乙基
。43.
权利要求
26
‑
42
中任一项所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键
。44.
权利要求
27
‑
43
中任一项所述的方法，其中所述靶核酸序列位于
FOXG1
核酸的3’
UTR
区
。45.
权利要求
26
‑
44
中任一项所述的方法，其中所述靶序列位于
FOXG1
核酸的
NM_005249.5_2000
‑
2200_as
区内
。46.
权利要求
45
所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包含
SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:103
或其任何组合
。47.
权利要求
26
‑
44
中任一项所述的方法，其中所述靶序列位于
FOXG1
核酸的
NM_005249.5_2900
‑
3000_as
区内
。48.
权利要求
47
所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包含
SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:287、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:289
或其任何组合
。49.
权利要求
26
‑
48
中任一项所述的方法，其中调节表达包括增加细胞中的
FOXG1
蛋白的表达
。
50.
权利要求
26
‑
49
中任一项所述的方法，其中调节表达包括增加细胞中的
FOXG1
核酸的稳定性或半衰期
。51.
权利要求
26
‑
50
中任一项所述的方法，其中调节表达包括增加细胞中的
FOXG1
蛋白的翻译
。52.
权利要求
26
‑
51
中任一项所述的方法，其中所述反义寡核苷酸通过鞘内注射
、
脑室内注射
、
吸入
、
胃肠外注射或输注
、
或经口向个体施用
。53.
一种治疗或改善具有或有风险具有
FOXG1
疾病或病症的个体中的
FOXG1
疾病或病症的方法，包括向个体施用反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸包含与
FOXG1
核酸的靶序列互补的序列，从而治疗或改善个体中的
FOXG1
疾病
。54.
权利要求
53
所述的方法，其中所述个体是人
。55.
权利要求
54
所述的方法，其中所述人是未出生的人
。56.
权利要求
53
‑
55
中任一项所述的方法，其中所述个体包含突变的
FOXG1
基因
。57.
权利要求
53
‑
56
中任一项所述的方法，其中所述
FOXG1
疾病或病症是
FOXG1
综合征
。58.
权利要求
53
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：伊利加德州有限责任公司，
类型：发明
国别省市：