一种二聚体硫醚环多肽的合成工艺制造技术

本公开属于有机合成技术领域，具体而言，本公开涉及一种二聚体硫醚环多肽的合成方法

【技术实现步骤摘要】
一种二聚体硫醚环多肽的合成工艺


[0001]本公开属于有机合成
，具体而言，本公开涉及一种合成二聚体硫醚环多肽的工艺方法
。

技术介绍

[0002]众多研究已经证实整合素
α
v
β3作为一类重要的受体广泛存在于肿瘤细胞及新生血管内皮细胞表面，并且能够特异性识别
ECM
中含有
RGD
序列的蛋白和多肽，发挥其粘附和信号转导功能，调控肿瘤的生长
、
侵袭
、
转移以及血管形成
。
因此以整合素
α
v
β3受体为显像靶点的肿瘤受体显像成为研究的热点
。
[0003]肿瘤受体显像则是利用放射性核素标记的配体与存在于相关肿瘤中的特异性受体相结合而使肿瘤得以显像的一种方法
。
它具有高灵敏性和高特异性的特点，是未来肿瘤诊断发展的方向，并为肿瘤受体介导靶向治疗奠定了基础
。
同时肿瘤受体显像还是一种无创的新方法，能够在活体内
、
从受体分子水平上研究肿瘤生物学，对肿瘤病因学研究
、
早期诊断
、
指导治疗和判断疗效方面具有重要的价值
。
[0004]整合素
α
v
β3与肿瘤的血管生成密切相关，并在新生血管内皮细胞表面过度表达，因此越来越多的研究聚焦于针对
α
v
β3受体的肿瘤血管生成受体显像
。
以血管内皮细胞作为靶点较肿瘤细胞具有更大的优势：
①
它比肿瘤细胞更容易接近，因为当高血流量流经实体肿瘤时，内皮细胞表面的整合素能够直接暴露于血流中；
②
内皮细胞还能够提供表型稳定的靶点，且这个靶点与静止
、
成熟的内皮细胞有所不同
。
[0005]依替巴肽（
Integrilin
）是糖蛋白
IIb / IIIa
抑制剂类的抗血小板药物，是衍生自在东南侏儒响尾蛇（
Sistrurus miliarius barbouri
）的毒液中发现的蛋白质的环状七肽
。
它属于精氨酸
‑
甘氨酸
‑
天冬氨酸
‑
模拟物的类并可逆地结合到血小板
。
因为其结构中含有二硫键，使其在体内还原条件下容易发生二硫键的还原断裂，降低药效
。
因此针对其现有的特殊结构，如何制备得到结构稳定
、
效果更好的类似物是目前亟待解决的问题
。
[0006]二聚体硫醚环多肽拥有以下结构：
antiplatelet strategy of "one
‑
guideline
‑
fits
‑
all races" in acute coronary syndrome [J]. Curr Cardiol Rep, 2014, 16(5): 485.

技术实现思路

[0008]专利技术要解决的问题
1.
依替巴肽含有的二硫键在体内还原条件下容易断裂，所以使用硫醚键替换二硫键，提高其对于还原条件的稳定性，这就需要改善硫醚环肽的合成工艺，实现硫醚键的高效构建
。
[0009]2.
多聚体多肽相对于单体多肽，不但增加了其与整合素
α
v
β3受体的亲和力，还通过增大药物的分子量从而减缓其在血液中的清除速度
。
多聚化的环肽分子内的两个或多个序列可同时与整合素
α
v
β3结合
。
因此多聚体较单体环肽在肿瘤显像方面具有更大的优势，不仅能够提高肿瘤对放射性药物的摄取，还延长了放射性药物在肿瘤中的滞留时间
。
[0010]3.
本研究通过对二聚体硫醚结构的依替巴肽进行逆合成分析，同时结合化合物的性质进行研究，设计合成了新的工艺路线，可实现二聚体硫醚依替巴肽的高效合成
。
[0011]用于解决问题的方案本方案通过对母体化合物结构进行逆合成分析，将化合物进行拆分，将其分成多个模块进行分步合成，最后各部分进行组装形成目标化合物
。
首先是硫醚结构依替巴肽的合成，通过固液结合的方式进行硫醚化合物的制备
。
首先通过固相合成方式合成末端氯丙酸修饰的直链多肽，然后直链多肽在碱性环境中环合形成硫醚环依替巴肽
。
然后与双官能团修饰的天冬氨酸
Boc
‑
Glu(Osu)
‑
Osu
在碱性环境中连接形成二聚体，然后依次偶联
PEG4
与
DOTA
‑
NCS
得到最终目标化合物
。
[0012]1.
选用硫醚环替换二硫环，可以避免二硫键在体内还原条件下的断裂，提高其对于还原条件的稳定性，延长药物作用时间
。
[0013]2.
在硫醚环依替巴肽的合成过程中，使用了固液结合的合成方法，避免了在固相上进行环合所面临的环合不完全的情况
。
在硫醚环构建过程中选用3‑
氯丙酸来代替3‑
溴丙酸，可以避免溴原子电负性太强导致的烷基化副反应
。
在构建硫醚环过程中，使用液相环合的方式，从而避免固相上环合的不完全，以及固相环合使用的昂贵的特殊氨基酸
。
[0014]3.
选用双官能团化试剂
Boc
‑
Glu(Osu)
‑
Osu
来连接两个硫醚环依替巴肽，相对于
Fmoc
‑
Glu(Osu)
‑
Osu
来说，
Boc
‑
Glu(Osu)
‑
Osu
的稳定性更高，脱除
Boc
保护基的方式更简便
。
[0015]4.
构建的双环依替巴肽相对于单环，可以增加其与整合素
α
v
β3受体的亲和力，不仅能够提高肿瘤对放射性药物的摄取，还延长了放射性药物在肿瘤中的滞留时间，显著增加了药效
。
附图说明
[0016]图1示出了二聚体硫醚环多肽的合成工艺路线图
。
[0017]图2示出了单体硫醚环多肽的质谱图
。
[0018]图3示出了单体硫醚环多肽的分析液相图
。
[0019]图4示出了二聚体硫醚环多肽的质谱图
。
[0020]图5示出了二聚体硫醚环多肽的分析液相图
。
[0021]图6示出了二聚体硫醚环多肽的肿瘤富集靶向图
。
[0022]图7示出了二聚体硫醚环多肽在还原性条件下的稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
如式（
I
）所示的二聚体硫醚环多肽的合成工艺路线；所述的固相载体为在强酸性裂解液条件下能够将多肽从树脂上裂解下来的氨基化官能团树脂；所述的氨基化官能团树脂为
Rink amide resin、Rink amide
‑
AM resin、Rink amide
‑
MBHA resin、Sieber resin
中的任意一种；所述的氨基化官能团树脂是以取代度为
0.6
‑
1 mmol/g、
低交联度
1%
‑
2%
的聚苯乙烯作为载体
。2.
根据权利要求1所述的二聚体硫醚环多肽的合成工艺，其中，通过传统固相合成方式合成结束后，通过3‑
氯丁酸进行树脂氮端氨基的封闭并引入氯原子
。
所用的强酸性裂解液为
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宿烽，许青良，沈鑫，刘苏，张士璀，
申请(专利权)人：青岛蓝谷多肽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：