一种米卡芬净前体制造技术

本发明专利技术提出了一种米卡芬净前体

【技术实现步骤摘要】
一种米卡芬净前体FR901379的纯化方法


[0001]本专利技术涉及抗生素分离纯化
，特别涉及一种米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法
。

技术介绍

[0002]米卡芬净是一种新型的棘白菌素类抗真菌药，由日本藤泽公司研发，
2002
年首次在日本上市，
2005
年经美国
FDA
批准上市
。
其对念珠菌
、
曲霉菌属引起的深部真菌感染有广泛抗真菌作用，对耐唑类抗真菌药的白念珠菌
、
光滑念珠菌
、
克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗真菌活性
。
由于米卡芬净无肾毒性，且与其他药物几乎无相互作用，因此有很好的临床应用前景
。
[0003]米卡芬净为半合成抗菌药，由前体
FR901379
通过微生物转化切除脂肪酸侧链得到母核，再以化学合成的方法加上新的活性侧链制得
。
前体
FR901379
是鞘茎点霉属
Coleophoma sp.
的发酵代谢产物，是合成米卡芬净的关键原料
。
[0004]中国专利
CN 105968173 A
通过
HPLC
对现有的米卡芬净制剂进行分析，发现制剂中主要含的杂质1，杂质2，杂质3和杂质4，为起始原料
FR901379
带入
。
因此，制备高纯的前体
FR901379
，有利于实现高纯度米卡芬净原料药工业化生产
。
[0005]目前，针对前体
FR901379
化合物，现有分离纯化工艺主要包括：盐析法
、
大孔树脂分离法
、
色谱分离法和结晶法等
。
中国专利
CN 103848900A
通过发酵液过滤
、
丙酮浸提
、
大孔树脂分离
、
反相填料层析制备得的纯度约
91
％的
FR901379
化合物；所述工艺线路冗长，大孔树脂和反相填料层析使用溶剂量大，成本高，不利于工艺化生产
。
中国专利
CN 111187339A
采用发酵液过滤
、
溶剂萃取
、
真空浓缩和盐析结晶等工艺制备
FR901379
化合物；虽然工艺线路短
、
成本低；但由于盐析结晶溶液难于过滤
(
需加助滤剂
)
，导致得到产物存在含量低
(
约
10
％～
15
％
)、
纯度低
(
盐析结晶前后，色谱纯度几乎无差别
)
和色素深等问题，无疑增加后续米卡芬净合成纯化难度
。

技术实现思路

[0006]为解决上面存在的问题，本专利技术提供一种米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，该方法工艺简单，制备的
FR901379
化合物产品质量好
、
纯度高，非常有利于米卡芬净原料药工业化生产
。
[0007]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0008]一种米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，包括如下步骤：
[0009](1)
将
FR901379
发酵液，加入助滤剂搅拌均匀后进行固液分离，得到菌丝体；
[0010](2)
将菌丝体加入极性溶剂水溶液，搅拌浸提，过滤得到浸提液；
[0011](3)
将浸提液真空浓缩，浓缩液加入二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷萃取液；
[0012](4)
将二氯甲烷萃取液真空浓缩，浓缩液上硅胶柱层析，采用洗脱剂洗脱，得到高纯度的洗脱液，洗脱剂为包含二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；
[0013](5)
将洗脱液真空浓缩，得到油膏，往油膏中加入丙酮，搅拌结晶，过滤后得到湿粉，湿粉真空干燥得到高纯度米卡芬净前体
FR901379
成品
。
[0014]优选地，步骤
(1)
中所述助滤剂为珍珠岩或硅藻土，所述助滤剂添加的质量为
FR901379
发酵液质量的2～4％
。
[0015]优选地，步骤
(1)
中所述固液分离采用板框过滤分离或离心分离
。
[0016]优选地，步骤
(2)
中所述的极性溶剂水溶液为
80
‑
85
％甲醇水溶液
、70
‑
75
％乙醇水溶液或
60
‑
70
％丙酮水溶液
。
[0017]优选地，步骤
(2)
中过滤后得到的滤饼，通过极性溶剂水溶液洗涤，收集到的滤液，合并到浸提液中
。
[0018]优选地，步骤
(3)
中真空浓缩温度为
40
‑
45℃
，回收极性溶剂水溶液
。
[0019]优选地，步骤
(3)
中搅拌萃取
20
‑
30min
，搅拌萃取后静置分液
20
‑
30min。
[0020]优选地，步骤
(4)
中真空浓缩温度为
30
‑
35℃
，所述硅胶柱的硅胶目数为
300
‑
400
目
。
[0021]优选地，步骤
(4)
中所述洗脱剂中甲醇
、
二氯甲烷
、
水三者的体积比为甲醇：二氯甲烷：水＝
25:70:5。
[0022]优选地，步骤
(5)
中真空浓缩温度为
30
‑
35℃
，真空浓缩至冷凝无流出液，在常温下搅拌结晶，真空干燥温度为
40
‑
45℃
，干澡时间为
10
‑
12h。
[0023]本专利技术的有益效果：
(1)
纯化工艺线路较短，生产成本较低；
(2)
采用硅胶柱纯化
FR901379
化合物，较常用的大孔树脂分离和盐析结晶等纯化手段，对相关杂质有更好的去除效果；
(3)
本专利技术制备的米卡芬净前体
FR901379
的质量好
、
纯度高
(
纯度
≥95
％
)
，非常有利于后续米卡芬净原料药工业化生产
。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)
将
FR901379
发酵液，加入助滤剂搅拌均匀后进行固液分离，得到菌丝体；
(2)
将菌丝体加入极性溶剂水溶液，搅拌浸提，过滤得到浸提液；
(3)
将浸提液真空浓缩，浓缩液加入二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷萃取液；
(4)
将二氯甲烷萃取液真空浓缩，浓缩液上硅胶柱层析，采用洗脱剂洗脱，得到高纯度的洗脱液，洗脱剂为包含二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；
(5)
将洗脱液真空浓缩，得到油膏，往油膏中加入丙酮，搅拌结晶，过滤后得到湿粉，湿粉真空干燥得到高纯度米卡芬净前体
FR901379
成品
。2.
如权利要求1所述的米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，其特征在于：步骤
(1)
中所述助滤剂为珍珠岩或硅藻土，所述助滤剂添加的质量为
FR901379
发酵液质量的2～4％
。3.
如权利要求1所述的米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，其特征在于：步骤
(1)
中所述固液分离采用板框过滤分离或离心分离
。4.
如权利要求1所述的米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，其特征在于：步骤
(2)
中所述的极性溶剂水溶液为
80
‑
85
％甲醇水溶液
、70
‑
75
％乙醇水溶液或
60
‑
70
％丙酮水溶液
。5.
如权利要求1所述的米卡芬净前体
FR901379
的纯化方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：张茂华，吴学华，蒋永飞，
申请(专利权)人：广东新达瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：