取代的二氨基吡嗪二甲酸的纯化制造技术

本发明专利技术提供了从包含式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的二氨基吡嗪二甲酸的纯化
[0001]相关申请的交叉引证
[0002]本申请要求
2021
年3月
31
日提交的美国临时申请第
63/168,518
号的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文
。


[0003]本公开总体涉及从包含式
(I)
的化合物
、
杂质和
/
或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式
(I)
的化合物的方法
。

技术介绍

[0004]3,6
‑
二氨基
‑
2,5
‑
双
{N
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟乙基
]‑
氨基甲酰基
}
吡嗪
](
参考
MB
‑
102)
是一种可用于监测人类受试者肾功能的非放射性外源性试剂
。3,6
‑
二氨基
‑
2,5
‑
双
{N
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟乙基
]‑
氨基甲酰基
}
吡嗪
]的制备是通过文献中公开的四步法制备的，如图1所示
。
该四步工艺的步骤1使用浓硫酸水解化合物1的芳族腈基团，形成二甲酰胺化合物
2。<br/>步骤2水解化合物2上的二甲酰胺基团，得到二甲酸化合物
3(
称为
MB
‑
301)。
步骤3需要使用在
N,N
‑
二甲基甲酰胺中
HOBt(
羟基苯并三唑
)、EDC HCl、
二异丙基乙胺来偶联化合物3与
(R)
丝氨酸
HCl
的苄基酯，得到产物化合物
4(
称为
MP
‑
3269)。
为了去除杂质并提供高纯度的化合物4，粗化合物4通常通过色谱法纯化
。
纯化的化合物4在步骤4中进行还原脱苄基以形成
3,6
‑
二氨基
‑
2,5
‑
双
{N
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟乙基
]‑
氨基甲酰基
}
吡嗪
]化合物
5。
[0005]将该工艺进一步发展为
GMP(
良好生产规范
)
工艺的主要问题被认为是该工艺的步骤
3。
步骤3利用色谱法并且需要大量的各种溶剂来去除杂质并提高化合物4的纯度
。
色谱法和溶剂的量增加了化合物4的总成本并且增加了工艺的浪费
。
[0006]在早期工艺开发中，对上述工艺的步骤3进行了检查
。
最初检查步骤3以减少该工艺中
DMF
的量
。
该
DMF
的减少将提高浪费系数并且降低工艺成本
。
从这些最初的工艺开发实验中，发现提供溶解度并且允许步骤3进行到完成所需的
DMF
的最小量
。
然后，需要从反应混合物中去除
DMF。
通常，可以使用大量过量的水
(
水量是
DMF
量的约
50
‑
100
倍
)
去除大量过量的
DMF
，并且化合物4会沉淀
。
在沉淀中使用大量的水，整个工艺的浪费系数会增加
。
研究了一种去除
DMF
的替代方法
。
在沉淀之前进行实验以通过蒸馏从完成的方法步骤中去除
DMF。
该蒸馏提供了一种新的杂质，即
N
‑
甲酰基杂质化合物
12。
在该工艺的步骤4中尝试使用具有少量
N
‑
甲酰基杂质
12
的粗化合物4得到了含有少量从步骤3进行的
N
‑
甲酰基加合物的材料
。
[0007]在共同未决的申请
(2021
年3月
31
日提交的美国临时申请第
63/168,512
号，其全部内容通过引用并入本文
)
中公开了一种利用
Oxyma
和
EDC HCl
作为偶联试剂制备化合物4的新方法
。
该方法如图2所示，并且来自粗工艺的杂质如图3所示
。
发现通过来自步骤3的化合物4的结晶可以容易地去除其他杂质
。
[0008]所需要的是一种改进的方法来后处理和结晶不纯的
MB
‑
102
以形成高度纯化的
MB
‑
102。
这种新方法将消除对色谱法的需要，并且减少诸如
N
‑
甲酰基杂质化合物
12
的杂质
。
附图说明
[0009]图1示出了如文献方法中所述的制备
3,6
‑
二氨基
‑
2,5
‑
双
{N
‑
[(1R)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟乙基
]‑
氨基甲酰基
}
吡嗪
]的反应方案
。
[0010]图2示出了工艺的步骤3的反应和优化
。
[0011]图3示出了在工艺开发期间产生的杂质
。

技术实现思路

[0012]在一个方面，本文提供了从包含式
(I)
的化合物
、
杂质和
/
或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物中纯化式
(I)
的化合物或它的盐的方法，
[0013][0014]该方法包括：
(a)
使包含式
(I)
的化合物
、
杂质和
/
或残留或夹带的溶剂的沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物；
(b)
在保持温度低于
40℃
的真空下对第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物；和
(c)
将第二反应混合物冷却至约
0℃
的温度；以及
(d)
从第二反应混合物中分离式
(I)
的化合物；其中酯氨基酸
(AA
酯
)
的酯部分是<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于从沉淀的反应产物中纯化式
(I)
的化合物或它的盐的方法，所述沉淀的反应产物包含式
(I)
的化合物
、
杂质和
/
或残留或夹带的溶剂，所述方法包括：
(a)
使所述沉淀的反应产物与溶剂接触，形成第一反应混合物，所述沉淀的反应产物包含所述式
(I)
的化合物
、
杂质和
/
或残留或夹带的溶剂；
(b)
在保持温度低于
40℃
的真空下对所述第一反应混合物进行至少一次蒸馏，形成第二反应混合物；和
(c)
将所述第二反应混合物冷却至约
0℃
的温度；以及
(d)
从所述第二反应混合物中分离出所述式
(I)
的化合物；其中酯氨基酸
(AA
酯
)
的酯部分是
C1‑
C
10
未取代的烷基或
C1‑
C
10
取代的烷基
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中所述式
(I)
的化合物的
AA
酯或它的盐的氨基酸部分是天然氨基酸
、
非天然氨基酸或合成氨基酸
。3.
根据权利要求2所述的方法，其中所述式
(I)
的化合物的
AA
酯或它的盐的氨基酸部分是
(R)
构型
、(S)
构型或外消旋混合物
。4.
根据权利要求2或3所述的方法，其中所述式
(I)
的化合物的
AA
酯或它的盐的氨基酸部分是
(R)
‑
丝氨酸
。5.
根据权利要求1‑4中任一项所述的方法，其中所述式
(I)
的化合物的
AA
酯或它的盐的酯部分是
C1‑
C8未取代的烷基或
C1‑
C8取代的烷基
。6.
根据权利要求2所述的方法，其中所述式
(I)
的化合物的
AA
酯或它的盐的酯部分是甲基
、
乙基
、
叔丁基或苄基
。7.
根据权利要求2所述的方法，其中所述式
(I)
的化合物的
AA
酯或它的盐的酯部分是苄基
。8.
根据权利要求1‑7中任一项所述的方法，其中步骤
(b)
中的所述至少一次蒸馏利用至少两次蒸馏
。9.
根据权利要求1‑8中任一项所述的方法，其中将所述第一反应混合物蒸馏至小于
50
％的体积
。10.
根据权利要求9所述的方法，其中将所述第一反应混合物蒸馏至小于
25
％的体积
。11.
根据权利要求8或9所述的方法，其中在蒸馏之间加入额外的溶剂
。12.
根据权利要求
11
所述的方法，其中在第一次蒸馏中所述溶剂可以相同或不同
。13.
根据权利要求1‑
12
中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲苯
、
乙酸乙酯
、
乙酸丙酯
、
丙酮
、
甲基异丁基酮
、2
‑
丁酮
、
甲醇
、
乙醇
、
异丙醇
、
异丁醇
、
水以及它们的混合物
。
14.
根据权利要求
13
所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯
、
异丙醇
、
水以及它们的混合物
。15.
根据权利要求1‑
14
中任一项所述的方法，其中所述溶剂与所述式
(I)
的化合物的体积
(mL)
与重量
(g)
比为约
2:1
至约
25:1。16.
根据权利要求
15
所述的方法，其中所述溶剂与所述式
(I)
的化合物的体积
(mL)
与重量
(g)
比为约
15:1
至约
20:1。17.
根据权利要求
15
所述的方法，其中所述溶剂与所述式
(I)
的化合物的体积
(mL)
与重量
(g)
比为
4:1
至约
6:1。18.
根据权利要求1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：麦迪贝肯有限公司，
类型：发明
国别省市：