监测粘膜愈合的方法技术

本公开提供了用于监测患有消化性疾病的患者中粘膜愈合的方法或用于在疾病前状态并且包括其中消化道渗透性增加的肠以及肠外失调中使用

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】监测粘膜愈合的方法
[0001]相关申请的引证
[0002]本申请要求于
2021
年4月1日提交的美国临时申请号
63/169,568
的优先权，其内容通过引用全部结合到本文中
。


[0003]本公开总体上涉及监测患者中肠粘膜愈合的方法
。

技术介绍

[0004]在健康状态下，肠屏障允许水
、
电解质和养分从消化道管腔选择性易位
(
吸收
)
到体循环中，同时防止未消化的食物
、
大分子和微生物进入身体中
。
增加的消化道渗透性意味着屏障完整性的丧失，这主要是通过破坏上皮细胞之间的紧密连接
。
在多种肠炎性病症
(
包括克罗恩氏病
、
移植物抗宿主病和乳糜泻病
)
中消化道渗透性增加
。
[0005]内窥镜检查是评估粘膜愈合的主要方法
。
内窥镜检查使得胃肠病学家能够可视地检查粘膜并获得活组织检查，可显微镜检查该活组织检查的炎症或组织损伤的其他迹象
。
然而，炎性肠病
(IBD)
患者经历许多内窥镜检查，这可能是不满的原因，特别是由于肠准备
(bowel prep)。
内窥镜监测也是昂贵的
(
包括从工作中抽出时间
)
，并且有时会引起肠穿孔和出血
。
[0006]肠渗透性的典型测量涉及口服摄入探针分子，探针分子在消化道或循环中不被代谢，并且在尿液中被排泄，可以在尿液中测量它们
。
最广泛使用的测试是双糖吸收测试
(DSAT)
，并且涉及用二糖
(
通常是乳果糖
)
和单糖
(
甘露醇或日益增加的鼠李糖
)
的口服攻击以及尿液的测定以确定糖被宿主吸收的程度
。
虽然
DSAT
被认为是用于评估消化道渗透性的现有技术，但一些限制削弱了其效用
。
这些中的大多数是与样品定时
、
处理和测定可变性相关的技术限制，它们中的每一个都降低了
DSAT
的理论吸引力
。
[0007]因此，仍然需要改进的方法来监测粘膜愈合以及管理具有消化性疾病和其他涉及增加的肠渗透性的病症的患者，同时减少对重复内窥镜检查的需要
。

技术实现思路

[0008]本公开的原理和实施方式总体上涉及监测患有消化性疾病或处于疾病前
(pre
‑
disease)
状态的患者中粘膜愈合的方法
。
该方法可以包括建立该患者的基线，治疗该患者的消化性疾病或疾病前状态，测量治疗后该患者的消化道渗透性，并且将回收的施用剂量的第二总百分比与回收的施用剂量的基线总百分比进行比较
。
[0009]建立患者的基线可以包括肠内施用第一剂量的包含基本上不被健康消化道吸收的荧光示踪剂的组合物，经由荧光测量在一段时间内能够在消化道外发现的施用剂量的第一量，以及确定回收的施用剂量的基线总百分比
。
测量治疗后患者的消化道渗透性可以包括肠内施用第二剂量的包含荧光示踪剂的组合物，经由荧光测量在一段时间内能够在消化道外发现的肠内施用剂量的第二量，以及确定回收的施用剂量的第二总百分比
。
[0010]本公开的其他方面涉及用于确定患有消化性疾病的患者中粘膜愈合的方法
。
该方法可以包括肠内施用一定剂量的包含基本上不被健康消化道吸收的荧光示踪剂的组合物；经由荧光测量在一段时间内可以在消化道外发现的施用剂量的量；以及确定回收的施用剂量的总百分比
。
在一些方面，回收的施用剂量的总百分比与患者的粘膜愈合负相关，即吸收的越少
、
经由皮肤排泄或测量的越少
、
屏障完整性越大
。
[0011]另外的实施方式和特征阐述于以下描述中，并且在检查说明书时对于本领域技术人员而言将变得显而易见或可以通过实践所公开的主题来学习
。
附图说明
[0012]参考以下附图和数据表将更全面地理解本说明书，这些图和数据图作为本公开的不同实施方式来呈现并且不应被解释为本公开范围的完整叙述，其中：
[0013]图1示出了在肠内荧光体递送后的不同时间点具有吲哚美辛诱导的肠损伤的两只大鼠
(
红线和蓝线
)
和两只对照大鼠
(
绿线和黑线
)
的尿液中
MB
‑
404
与
MB
‑
301
的浓度的比率
。
[0014]图2示出了使用双波长经皮荧光检测来监测具有吲哚美辛诱导的肠损伤的两只大鼠
(
红线和蓝线
)
和两只对照大鼠
(
绿线和黑线
)
中的荧光体浓度的
MB
‑
301
和
MB
‑
404
的经皮检测
。
示出了
MB
‑
301(
虚线
)
和
MB
‑
404(
实线
)
荧光随时间的曲线下面积
(AUC)。
[0015]图
3A
和图
3B
示出了在两个单独的实验中在具有吲哚美辛诱导的肠损伤的两只大鼠
(
红线和蓝线
)
和两只对照大鼠
(
绿线和黑线
)
中
MB
‑
404
浓度的经皮荧光检测
。
[0016]图
4A
示出了在将
MB
‑
102
递送至具有吲哚美辛诱导的肠损伤的两只大鼠
(
蓝线和橙线
)
和两只对照大鼠
(
灰线和黄线
)
之后的
MB
‑
102
排泄
。
示出了在施用后不同时间点在尿液中回收的施用剂量％
。
[0017]图
4B
示出了在具有吲哚美辛诱导的肠损伤的三只大鼠
(
红线
、
黑线和绿线
)
和四只对照大鼠
(
紫线
、
粉红线
、
青绿线和黄线
)
中
MB
‑
102
浓度的经皮荧光检测
。
[0018]图5示出了在对照研究参与者和患有克罗恩氏病的研究参与者中回收的乳果糖或...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于监测患有消化性疾病或处于疾病前状态的患者中粘膜愈合的方法，所述方法包括：建立所述患者的基线，包括：肠内施用第一剂量的包含基本上不被健康消化道吸收的荧光示踪剂的组合物；经由荧光测量在一段时间内能够在消化道外发现的施用剂量的第一量；以及确定回收的施用剂量的基线总百分比，治疗所述患者的消化性疾病或疾病前状态；测量治疗后所述患者的消化道渗透性，包括：肠内施用第二剂量的包含荧光示踪剂的所述组合物；经由荧光测量在一段时间内能够在消化道外发现的施用剂量的第二量；以及确定回收的施用剂量的第二总百分比；以及将回收的施用剂量的所述第二总百分比与回收的施用剂量的所述基线总百分比进行比较
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中，在所述患者的尿液中测量施用剂量的所述第一量和第二量
。3.
根据权利要求1所述的方法，其中，经由经皮传感器经皮测量施用剂量的所述第一量和第二量，其中，所述经皮传感器：用非电离辐射照射所述患者的血液和
/
或组织中的所述组合物，导致所述组合物发荧光；以及检测所述患者的血液和
/
或组织中所述荧光示踪剂的荧光
。4.
根据权利要求3所述的方法，其中，所述非电离辐射具有至少
350nm
的波长
。5.
根据权利要求1所述的方法，进一步包括基于回收的施用剂量的所述第二总百分比与回收的施用剂量的所述基线总百分比的比较和与正常群体中回收的施用剂量的值的分布的比较评估所述患者的粘膜愈合
。6.
根据权利要求5所述的方法，其中，当回收的施用剂量的所述第二总百分比小于回收的施用剂量的所述基线总百分比并且小于或等于正常群体中回收的施用剂量的平均值之上的两个标准偏差时，所述患者可能具有粘膜愈合
。7.
根据权利要求5所述的方法，其中，当回收的施用剂量的所述第二总百分比小于回收的施用剂量的所述基线总百分比，但仍然高于正常群体中回收的施用剂量的平均值之上的2个标准偏差时，所述患者可能不具有粘膜愈合
。8.
根据权利要求7所述的方法，进一步包括为所述患者选择干预并且评估所述干预后的粘膜愈合
。9.
根据权利要求1所述的方法，其中在治疗至少1周后评估所述粘膜愈合
。10.
根据权利要求1所述的方法，其中所述消化性疾病选自由克罗恩氏病
、
溃疡性结肠炎
、
乳糜泻病以及移植物抗宿主病组成的组
。11.
根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一剂量和所述第二剂量为约
1.5mg/kg
至约
50mg/kg。12.
根据权利要求1所述的方法，其中所述荧光示踪剂包含吡嗪
。13.
根据权利要求
12
所述的方法，其中所述吡嗪是
3,6
‑
二氨基
‑
2,5
‑
双
{N
‑
[(1R)
‑1‑
羧
基
‑2‑
羟乙基
]
氨基甲酰基
}
吡嗪或
3,6
‑
二氨基
‑
N2,N5
‑
双
(D
‑
丝氨酸
)
‑
吡嗪
‑
2,5
‑
二甲酰胺
。14.
一种用于确定患有消化性疾病的...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普，
申请(专利权)人：麦迪贝肯有限公司，
类型：发明
国别省市：