一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种DNA甲基化生物标志物组合及其在制备多发肺结节诊断或预后预测产品中的应用


[0001]本专利技术属于恶性肿瘤检测领域，更具体地，涉及一种
DNA
甲基化生物标志物组合及其在制备多发肺结节诊断或预后预测产品中的应用
。

技术介绍

[0002]肺癌是全世界发病率和病死率最高的肿瘤，
2020
年中国因肺癌去世的患者达到了
118
万，造成了严重的社会负担
。
为了实现对肺癌患者的早诊早治，以低剂量螺旋计算机断层显像为主要手段的肺癌筛查日益普及
。
在筛查过程中，大量的患者被发现存在多个疑似肺癌的肺部结节，这种疾病被统称为“多发肺结节”，这类患者往往性别为女性且无吸烟史
。
目前，这类患者的诊断存在着巨大的争议
。
[0003]在国内外的肺癌诊治指南中，肺癌治疗措施的选择高度依赖于准确的临床分期，对于临床分期为早期或者可切除局部晚期的患者，优先选择包含手术在内的综合治疗，而对于不可切除的局部晚期或者晚期患者，则优先选择靶向治疗
、
免疫治疗
、
放射治疗等非手术治疗
。
对于多发肺结节患者而言，多个肺部的病灶既有可能是多个原发的肺癌病灶
(
即“多原发肺癌”)
，也有可能是肺癌在肺内转移而形成
(
即“肺内转移癌”)
，同一个患者被诊断为多原发肺癌或肺内转移癌时的临床分期存在明显差异，进而会影响到其治疗措施的选择，最终影响患者的预后
。
因此，对多发肺结节患者进行明确诊断是当务之急，然而，由于目前缺乏准确的鉴别多原发肺癌和肺内转移癌的标准，这类患者无法进行准确的临床分期，最终导致难以确定治疗手段
。
[0004]同时，
DNA(
脱氧核糖核酸
)
甲基化作为一种生物标志物在肺癌的诊治中起到了重要的作用，构成
DNA
碱基的胞嘧啶可以被甲基转移酶修饰为五
‑
甲基胞嘧啶，这一过程常发生于
CpG
岛
(
胞嘧啶
‑
鸟嘌呤磷酸二核苷酸岛
)
，
CpG
岛常可位于基因的启动子或基因的本体上，这些位点的甲基化可以影响基因的转录，进而使得该基因的表达量上调或下降
。
在恶性肿瘤中，
DNA
甲基化起到了重要的调控作用，通过检测某个基因上游区域或其本体的
DNA
甲基化可以反应该基因一段时间内受到调控的状态，进而反应细胞的功能
。
目前，通过检测患者来源的标本
(
如手术标本
、
体液等
)
对肿瘤进行早期筛查或预测肿瘤患者的预后的产品愈发增多，但尚未有专门针对多发肺结节的诊断产品
。
[0005]现有技术中常用病理学标准或外显子测序方法对多发肺结节进行诊断，在病理学中，对于多发肺结节的诊断主要依赖于
M
‑
M
标准
(M
‑
M
为标准制定者
Martini
‑
Melamed
姓名首字母缩写
)
，该标准通过多个肺部病灶之间的病理类型是否一致
、
是否位于同一个肺叶
、
是否有远处转移等特征，将“多发肺结节”诊断为多原发肺癌或者肺内转移癌
。
外显子测序方法通过检测肺癌标本的外显子突变类型
、
位置
、
驱动基因突变数量，将不同病灶之间存在共同的驱动基因突变的诊断为肺内转移癌，将无共同驱动基因突变的诊断为多原发肺癌
。
[0006]检验效能方面，病理学标准检验效能差，根据病理学标准区分的多原发肺癌和肺内转移癌的预后差异不明显
。
外显子测序对多原发肺癌和肺内转移癌难以区分
。
肿瘤发生
过程中往往伴随基因突变，肺癌标本经全外显子测序后不仅可测出驱动突变，也可测出大量的乘客突变，对于含有相同驱动基因突变但乘客突变不同，或者多个驱动突变中只有部分相同的多发肺结节，外显子测序难以鉴别其为多原发肺癌或肺内转移癌，并且，根据有无共同驱动基因诊断的多原发肺癌和肺内转移癌预后差异不明显
。
费用上，无论是全外显子测序还是针对部分驱动突变的外显子测序，费用均十分昂贵，对于经济状况不佳的患者而言难以负担
。
[0007]因此，亟需一种检验费用低
、
效能高，对多原发肺癌和肺内转移癌能够明确区分，能够更好地预测多发肺结节患者预后的检测技术及产品
。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供用于检测染色体上
17
个区域的甲基化水平的制剂在构建多发肺结节辅助诊断及预后预测的模型或系统中的应用
。
[0009]本专利技术的第二个目的在于提供检测所述
17
个区域的甲基化水平的制剂在制备多发肺结节诊断或预后预测产品中的应用
。
[0010]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
[0011]本专利技术通过提供一种用于检测染色体上
17
个区域的甲基化水平的制剂在构建多发肺结节辅助诊断及预后预测的模型或系统中的应用，所述
17
个区域为：
chr1(118993033
～
118993374)、chr1(118990273
～
118990373)、chr8(98948919
～
98949225)、chr5(141241734
～
141241834)、chr5(141343971
～
141344162)、chr14(36584386
～
36584486)、chr14(36583319
～
36583426)、chr22(50089842
～
50090523)、chr7(27144386
～
27144675)、chr7(27144681
～
27145462)、chr7(27144132
～
27144234)、chr7(27143708
～
27144112)、chr6(26271330
～
26271430)、chr6(26271214
～
26271327)、chr6(26271107
～
26271207)、chr6(10882680
～
10882932)、chr1(47433979
～
47434714)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
用于检测染色体上
17
个区域的甲基化水平的制剂在构建多发肺结节辅助诊断及预后预测的模型或系统中的应用，其特征在于，所述
17
个区域为：
chr1(118993033
～
118993374)、chr1(118990273
～
118990373)、chr8(98948919
～
98949225)、chr5(141241734
～
141241834)、chr5(141343971
～
141344162)、chr14(36584386
～
36584486)、chr14(36583319
～
36583426)、chr22(50089842
～
50090523)、chr7(27144386
～
27144675)、chr7(27144681
～
27145462)、chr7(27144132
～
27144234)、chr7(27143708
～
27144112)、chr6(26271330
～
26271430)、chr6(26271214
～
26271327)、chr6(26271107
～
26271207)、chr6(10882680
～
10882932)、chr1(47433979
～
47434714)。2.
一种对多发肺结节进行辅助诊断及预后预测的模型，其特征在于，所述模型通过检测同一个多发肺结节患者不同肺部病灶标本中权利要求1中所述
17
个区域的甲基化水平，再根据该
17
个区域的甲基化水平对多发肺结节患者进行辅助诊断及预后预测：若一个病灶标本中的
17
个区域中含有0～1个区域完全甲基化，则将该病灶标本归入多原发肺癌组；若一个病灶标本中的
17
个区域中含有2～
17
个区域完全甲基化，则将该病灶标本归入肺内转移癌组；若该多发肺结节患者的不同肺部病灶标本均归入多原发肺癌组，则将多发肺结节患者诊断为多原发肺癌；若有一个或以上病灶标本被归入肺内转移癌组，则将多发肺结节患者诊断为肺内转移癌；若多发肺结节被归为多原发肺癌，则认为预后相对良好，若多发肺结节被归为肺内转移癌，则认为预后不佳
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王铭辉，许可，林华月，谭炳华，雷凯，梁佳禄，梁睿豪，何建群，钟一鸣，
申请(专利权)人：中山大学孙逸仙纪念医院，
类型：发明
国别省市：