小檗碱树脂复合物及其制备方法和含有其的药物组合物技术

本发明专利技术提供了一种药物树脂复合物，由药用离子交换树脂和小檗碱盐组成。本发明专利技术还提供了一种制备该药物树脂复合物的方法，包括将药用离子交换树脂加入小檗碱盐的去离子水溶液中，进行离子交换反应，过滤并干燥。本发明专利技术还提供了含有该药物树脂复合物和药用赋形剂的药物组合物。该复合物能遮掩小檗碱盐的苦味，避免对味蕾的刺激。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及小檗碱盐与药用离子交换树脂的复合物，以及其制备方法 和含有该复合物的药物组合物。
技术介绍
小檗碱(berberine)是清热燥湿类中药黄连(Coptis chinensis Franch) 中的主要生物碱和药效成分(黄泰康，常用中药成分与药理手册第一版)， 所以又常被称为黄连素。其实小檗碱来源非常广泛，不仅存在于小檗科， 也存在于罂栗科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科等植物中，现也可人 工合成。小檗碱作为抗菌药在临床上已应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗 菌药物，对多种革兰氏阳性、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫 具有抑制杀灭作用。尤其是对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等引起的胃肠 道感染疗效确切，效果良好，副作用小，可以说几乎没有什么副作用，仅 有少数患者会出现轻微的胃肠道症状。随着科研水平的提高及临床上的不断观察总结发现小檗碱对心脑血 管系统、血糖、肿瘤及肝脏等多方面具有药理作用，这说明小檗碱已经不 单单是清热解毒药和抗菌药了，它对心脑血管系统、血糖、肿瘤及肝脏等 多方面的药理作用，在一定程度上说明了小檗碱广泛应用的药理基础。小檗碱因其抗菌、 抗炎、免疫调节作用，临床上常用于治疗感染性分泌性腹泄、消化性溃疡 及胃炎、霉菌感染、慢性胆囊炎；小檗碱能够消除折返激动并且具有正性 肌力、舒张血管抑制心肌细胞的增生作用，这是治疗心律失常、高血压、 心力衰竭等疾病的药理基础，小檗碱的降糖作用常用于治疗型糖尿病。小檗碱在我国的临床应用具有相当长的历史，且使用安全，疗效可靠。 尤其是在儿童能够使用的抗菌剂中小檗碱处于不可替代的地位。小檗碱盐 常用的有三种，分别是盐酸小檗碱、硫酸氢小檗碱和鞣酸小檗碱，其中以 盐酸小檗碱在水中溶解度相对较大，因而也最常用。但小檗碱及小檗碱盐有一个最大的缺点是味道极苦，从而使患者望药 生畏，难以坚持服药。传统工艺一般采用将其片剂包糖衣或薄膜衣，或将 其制成胶囊剂等方法遮掩苦味，但采用这些方法制备的小檗碱制剂均不适 合儿童、老年患者、卧床患者和吞咽困难患者及特殊患者用药。而将含糖 高的糖衣片或因加入大量甜味剂来矫味的制剂给糖尿病患者服用，则会对 患者的病情产生不良影响。在申请号为200410090676.0的专利文献中提出通过喷雾的方法包衣 盐酸小檗碱，虽然能遮掩盐酸小檗碱的不良味道，也可将包衣所得的颗粒 制备成口感佳和溶解度高的制剂，但工艺稍显复杂，成本较高。在申请号为200410013288.2的专利文献中提出盐酸小檗碱微囊的制 备方法，按其专利技术方法制备的盐酸小檗碱微囊也能遮掩小檗碱的苦味，但 制备工艺中用到丙酮、正己烷等有机溶剂，操作比较复杂，而且可能残留 引起不良反应。综上所述，如何找到一种安全有效简单的方法来遮掩小檗碱的苦味， 是提高患者服药依从性及改善患者服药质量的关键所在。本专利技术的研究是 从盐酸小檗碱开始。在《中国药典》2005版正文中收录的盐酸小檗碱的结 构式如下本申请的专利技术人考虑将盐酸小檗碱与阳离子交换树脂进行离子交换 反应形成药物树脂复合物。而在临床上小檗碱的剂型虽多但其口服药物树 脂复合物给药系统尚未见报道。由于离子交换树脂复合物的理论基础是离子交换树脂上可解离的酸 性或碱性基团可与荷正电或负电的药物结合形成不溶性的药物树脂复合 物Resin+隱X- + Drug- — Resin+-Drug- + X-Resirf-f + Drug+ —Resin--Drug+ + Y"*"依据上述原理，考虑采用阳离子交换树脂作为药物载体，将荷正电的 盐酸小檗碱制备成药物树脂复合物，以期遮掩盐酸小檗碱的苦味。离子交换树脂作为药用新辅料早已引起各国药剂工作者的广泛关注。 早在60多年前，美国Dowex化学公司已生产出第一批工业用离子交换树 脂。现今离子交换树脂已广泛用于包括石油化工、轻工业、制药、水处理 等行业。药用离子交换树脂的出现始于五十年代中期。首先投入药用的离 子交换树脂为大孔树脂AmferlitelRC50 (属于弱酸性阳离子交换树脂)， 它主要用于纯化链霉素成品。此后，许多抗生素产品的纯化均使用大孔树 脂进行精制以除去其中杂质。九十年代初，由于大孔树脂具有分子量大，几乎不溶于水以及不被人 体消化吸收等优点，故大孔型离子交换树脂被西方国家药政部门正式批准 可直接作为药用辅料用于口服制剂中。至九十年代末，国外新上市的液体 药剂中己有若干种产品使用了 Amferlite型大孔树脂的药物。这些液体药 剂包括史克必成公司的Seroxal 口服液，以及其它制药公司生产的含美莎 呋林、伪麻黄碱和右美沙芬等药物的液体制剂。国外所做体外及体内试验 证实这类大孔树脂最终可由肠道排泄出去，对人体绝无蓄积性中毒的危 险。由上可知，将药用离子交换树脂应用于制剂技术中比较成熟，但国内 有关离子交换树脂给药系统的报道却不多，尤其是上市药品更少，可能与 药物的性质有关，以盐酸小檗碱为例，虽然其溶解度比其他小檗碱盐大， 但由《中国药典》2005版正文中收录的盐酸小檗碱质量标准中可知其在水 中或乙醇中仍是微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶，只在热水 中溶解。所以制备药物树脂复合物时我们利用盐酸小檗碱在冷水中微溶而 在热水中溶解的特性在较高温度下进行离子交换反应，不仅提高了比载药过试验发现它不仅无苦味且药物释放速度也较均匀。且整个制备药物树脂 复合物的过程中没有用到有机溶剂，仅仅只用到了去离子水，无污染，非 常环保，操作也简单，适宜工业化大生产。另外本专利技术提供的药物树脂复 合物加入适宜的药用辅料还可制成适合临床上使用的不同的制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种含小檗碱盐的药物树脂复合物，它由小 檗碱盐和药用离子交换树脂组成。该复合物具有可口性，能遮掩小檗碱盐 的苦味，避免对味蕾的刺激。在本专利技术的一个实施方案中，所述药用离子交换树脂为强酸型阳离子 交换树脂或弱酸型阳离子交换树脂，优选为强酸型阳离子交换树脂。在本专利技术的一个实施方案中，所述所述小檗碱药物树脂复合物的平均粒径为20 800pm，优选为30 500pm,更优选为50 200pm。本专利技术的另一个目的是提供上述的药物树脂复合物的方法，包括将药 用离子交换树脂加入小檗碱盐的去离子水中的溶液中；进行离子交换反 应，过滤并干燥。在本专利技术的一个实施方案中，所述小檗碱的药用盐为盐酸小檗碱、硫 酸氢小檗碱或鞣酸小檗碱，优选盐酸小檗碱。 具体地，本专利技术的方法包括以下步骤a、 药用离子交换树脂的处理 将药用离子交换树脂经过筛、水洗去除杂质后，再用乙醇浸泡，以除去吸附地少量有机物质。经过物理处理后再进行化学处理，用8 10倍的 1.Omol/L的HC1和NaOH溶液交替浸泡并不断搅拌，最后水洗至中性备用。b、 小檗碱或其药用盐溶液的配制-用去离子水配制浓度为0.5% 10% (g/ml)小檗碱盐溶液；c、 加入药用离子交换树脂-按小檗碱盐与药用离子交换树脂的重量比1:10 2:1的量加入药用离子交换树脂；d、 进行离子交换反应将加入药用离子交换树脂的混合液于25'C 10(TC条件下恒温搅拌lh 48h，进行离子交换反应；e、 过滤反应完后趁热过滤。滤饼用去离子水洗去树脂表面的游离药物；f、 干燥将滤饼在4(TC 60r本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物树脂复合物，由小檗碱盐和药用离子交换树脂组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁伟，肖凤英，
申请(专利权)人：北京微弘禾创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]