用于逆转表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系制造技术

本发明专利技术提供了一种用于逆转表皮生长因子受体

【技术实现步骤摘要】
用于逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系


[0001]本专利技术涉及生物化学与分子生物学
，特别涉及用于逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系
。

技术介绍

[0002]肺癌是全球范围内发病率
、
死亡率最高的恶性肿瘤之一，约
85
％被诊断为非小细胞肺癌
(Non
‑
small cell lung cancer
，
NSCLC)。
靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR
‑
TKI)
给
NSCLC
的治疗带来了新的希望
。
然而，不断出现的
EGFR
‑
TKI
耐药限制了其应用，成为阻碍
NSCLC
治疗的难题
。
[0003]趋化因子配体
2(Chemokines CC chemokine ligand
‑2，
CCL2)
是
CC
趋化因子家族的小分子量细胞因子
。CCL2
通过蛋白聚糖的粘多糖侧链锚定到内皮细胞的质膜上，主要由单核细胞
、
巨噬细胞和树突状细胞分泌
。CCL2
可招募单核细胞
、
记忆性
T
细胞和树突状细胞到组织损伤或感染引起的炎症位点，参与以单核细胞浸润为特征的一些疾病发病机制，参与发生在中枢神经系统的多种疾病的神经炎症过程，表现为神经元变性
。
近年来，研究报道
CCL2
与肿瘤化疗
、
放疗和免疫治疗药物耐药密切相关，是潜在的肿瘤药物耐药的靶标
。
然而，
CCL2
在
EGFR
‑
TKI
耐药中的作用极少研究，且其在
EGFR
‑
TKI
耐药中的作用尚不明确
。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术目的在于提供用于逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系，本专利技术提供的抑制剂或抑制体系可有效逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂的耐药，为临床新的联合治疗方案提供理论和实验依据
。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]用于逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系，所述抑制剂或抑制体系为通过突变
CCL2
的基因编码，和
/
或干扰其基因转录
、
翻译，和
/
或抑制
CCL2
蛋白的表达，来逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药；所述抑制剂包括
CCL2
选择性抑制剂；所述抑制体系包含靶向抑制
CCL2
基因编码，干扰其基因转录
、
翻译，抑制
CCL2
蛋白的表达的
RNA
干扰分子
。
[0007]优选地，所述
CCL2
选择性抑制剂包括
Bindarit、Emapticap pegol、CCL
中和抗体中的一种或几种
。
[0008]优选地，
RNA
干扰分子为
siRNA
；
[0009]优选地，所述
siRNA
为
CCL2
‑
Homo
‑
68
或
CCL2
‑
Homo
‑
302
；其中，
CCL2
‑
Homo
‑
68
的核苷酸序列如
SEQ ID NO.1
～
SEQ ID NO.2
所示；
CCL2
‑
Homo
‑
302
的核苷酸序列如
SEQ ID NO.3
～
SEQ ID NO.4
所示，具体核苷酸序列如下：
[0010]SEQ ID NO.1
：
GAAAGUCUCUGCCGCCCUUTT
；
[0011]SEQ ID NO.2
：
AAGGGCGGCAGAGACUUUCTT
；
[0012]SEQ ID NO.3
：
GCAGAAGUGGGUUCAGGAUTT
；
[0013]SEQ ID NO.4
：
AUCCUGAACCCACUUCUGCTT。
[0014]优选地，所述
RNA
干扰分子可构建成慢病毒表达载体或腺病毒表达载体
。
[0015]本专利技术还提供一种药物或药物组合物，包含上述技术方案所述的抑制剂或抑制体系
。
[0016]优选地，所述药物或药物组合物的剂型包括粉剂
、
散剂
、
片剂
、
丸剂
、
胶囊剂
、
缓释剂
、
控速释剂
、
注射剂
、
输液剂
、
混悬剂
。
[0017]优选地，所述药物或药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂
。
[0018]有益技术效果：本专利技术提供了一种用于逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系，所述抑制剂或抑制体系为通过突变
CCL2
的基因编码，或干扰其基因转录
、
翻译，或抑制
CCL2
蛋白的表达，来逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药
。
本专利技术提供的抑制剂或抑制体系可有效逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂的耐药，为临床新的联合治疗方案提供理论和实验依据
。
附图说明
[0019]图1为
EGFR
‑
TKI
耐药细胞转录组分析；其中，图
1A
为火山图，图
1B
为热图，图
1C
为
KEGG
信号通路图；
[0020]图2为敏感细胞株与耐药细胞株中
CCL2
的表达；其中图
2A
为敏感细胞株与耐药细胞株在不同浓度吉非替尼和奥西本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
用于逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂耐药的抑制剂或抑制体系，其特征在于，所述抑制剂或抑制体系为通过干扰
CCL2
基因转录
、
翻译，和
/
或抑制
CCL2
蛋白的表达，来逆转表皮生长因子受体
‑
酪氨酸激酶抑制剂的耐药；所述抑制剂包括
CCL2
选择性抑制剂；所述抑制体系包含靶向抑制
CCL2
基因编码，干扰其基因转录
、
翻译，抑制
CCL2
蛋白的表达的
RNA
干扰分子
。2.
根据权利要求1所述的抑制剂或抑制体系，其特征在于，所述
CCL2
选择性抑制剂包括
Bindarit、Emapticap pegol、CCL
中和抗体中的一种或几种
。3.
根据权利要求1所述的抑制剂或抑制体系，其特征在于，所述
RNA
干扰分子为
siRNA。4.
根据权利要求1或3所述的抑制剂或抑制体系，其特征在于，所述
siRNA
为
CCL2
‑
Homo
‑
68
或
CCL2
‑
Homo
‑
302
；其中，
CCL2
‑
Homo
‑
68
的核苷酸序列如
SEQ ID NO.1~SEQ ID NO....

【专利技术属性】
技术研发人员：应颖，黄世博，刁运连，管晨曦，熊小建，刘方鹏，廖书，
申请(专利权)人：南昌大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：