泼尼松肠溶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了泼尼松肠溶制剂及其制备方法和应用

【技术实现步骤摘要】
泼尼松肠溶制剂及其制备方法
专利

：
[0001]本申请属于药剂领域，具体地，本申请提供了泼尼松肠溶微球制剂及其制备方法和应用
。

技术介绍

：
[0002]由于良好的抗炎
、
抗过敏作用以及较少的毒副作用，肾上腺皮质激素类药物泼尼松在临床上被广泛用于治疗红斑狼疮
、
类风湿关节炎
、
严重感染和过敏等疾病；泼尼松国内上市的剂型仅有片剂
。
[0003]泼尼松是临床应用最广泛的中效糖皮质激素药物
。
由于其强大的抗炎
、
抗过敏
、
免疫抑制
、
抗风湿
、
抗肿瘤等方面的药理作用，其在临床上存在以下未被满足的需求，首先在特定人群如：儿童
、
老年人
、
重症卧床患者及部分使用胃管的患者中长期频繁使用，但上述特殊群体普遍存在吞咽障碍，而国内上市的泼尼松制剂只有普通片剂，临床应用上缺乏特殊群体适宜剂型，临床急需适宜剂型提高上述吞咽障碍人群的用药顺应性
、
安全性及科学性；其次，泼尼松本身味苦，开发普通液体制剂如口服液等，其脂溶性会将苦味持续留存于口腔，对儿童用药顺应性存在巨大挑战；第三，泼尼松不良反应与疗程
、
剂量
、
用药种类
、
用法及给药途径等有密切关系，尤以胃刺激性最为严重，易造成消化性溃疡且进展迅速，严重者表现为突发消化道大出血和穿孔，溃疡性食管炎<br/>、
呕吐等不良反应
。
[0004]但可的松类固醇类药物的侧链容易被某些肠道细菌降解
(
参见
WEST HF.Prevention of peptic ulceration during corticosteroid therapy.Br Med J.1959Oct10
；
2(5153):680
以及
Al
‑
Sanea MM,Abdel
‑
Hafez AA,Omar FA,Youssef AF.Biotransformation studies of prednisone using human intestinal bacteria Part II:Anaerobic incubation and docking studies.J Enzyme Inhib Med Chem.2009Dec
；
24(6):1211
‑
9)
，治疗关节炎时肠溶片的复发概率明显超过胃溶片，尿中
17
‑
羟基皮质类固醇总排泄量的变化可以证实不能吸收所有泼尼松龙
。
即肠溶泼尼松龙制剂离开胃后如果不能迅速溶解，则会被肠道细菌失活，这是此类药物的设计难点
。
[0005]基于以上原因，本专利技术将泼尼松开发成肠溶微球制剂，既可以满足儿童服用便利性，又能避开药物与胃粘膜的接触，最大限度降低药物的胃刺激性，减少胃溃疡的风险
。
本专利技术的泼尼松肠溶制剂，由于泼尼松肠溶微球为活性成份，其肠溶特征可避免对胃黏膜的刺激，同时其微球“固体分散体”的结构特性可使活性成份在人体肠道内快速释放并被吸收，避免了传统肠溶制剂工艺所制备的泼尼松肠溶制剂
(
片或胶囊
)
，在肠道释放慢
、
停留时间长，造成有效成分被肠道菌群破坏，无法达到预期的治疗效果
。
本专利技术制备的制剂包含干混悬剂
、
颗粒剂
、
分散片等剂型，用于包括儿童
、
老年人
、
重症卧床
、
无自理能力等吞咽困难的患者，也可制备成胶囊或片剂，适用于可正常服药的患者
。

技术实现思路

[0006]肠溶干混悬剂和肠溶分散片既有固体制剂的特点，易于携带，运输方便，稳定性好
等，又有液体制剂的优势，增加吞咽有困难患者
(
如儿童
、
老人
)
的顺应性
。
药物包埋于微球中能彻底掩盖苦味，提高儿童用药依从性；液体制剂迅速通过幽门在肠道吸收，拟合糖皮质激素分泌的昼夜节律，提高了用药安全性
、
有效性，具有明显的临床优势
。
经过等效性实验，与目前市场上的胃溶片剂等效
。
[0007]为解决上述问题，一方面，本申请提供了一种泼尼松肠溶制剂，所述肠溶制剂含有作为活性成分的泼尼松微小肠溶制剂单元和作为非活性成分的药用辅料
。
[0008]进一步地，泼尼松微小肠溶制剂单元为泼尼松肠溶微球，所述泼尼松肠溶微球按质量计由泼尼松
10
～
40
％和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯
60
～
90
％组成
。
[0009]进一步地，泼尼松微球按质量计由泼尼松
25
‑
35
％和药用肠溶高分子材料
65
‑
75
％组成
。
[0010]进一步地，泼尼松肠溶微球按质量计由泼尼松
30
％和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯
70
％组成
。
[0011]进一步地，泼尼松肠溶微球的平均体积粒径为
100
～
1000
μ
m
，包封率大于
80
％，酸中溶出
2h
小于
10
％，
pH6.8
缓冲液中
30min
溶出大于
80
％
。
[0012]进一步地，肠溶制剂为肠溶混悬剂
、
肠溶颗粒剂
、
肠溶胶囊或者肠溶分散片
。
[0013]进一步地，肠溶干混悬剂包含作为活性成分的泼尼松肠溶微球和药学上可接受的辅料助悬剂
、
矫味剂
、
填充剂
、
芳香剂；
[0014]进一步地，所述助悬剂选自黄原胶
、
羧甲基纤维素钠
、
胶体微晶纤维素
、
羟丙甲纤维素
、
阿拉伯胶
、
西黄蓍胶中的一种或几种，助悬剂的重量百分数为
1.0
％
‑
10.0
％；
[0015]进一步地，矫味剂选自蔗糖
、
阿司帕坦
、
安赛蜜
、
三氯蔗糖
、
糖精钠
、
柠檬酸
、
酒石酸中的一种或几种，矫味剂的重量百分数为
1.0
％
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
泼尼松肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂含有作为活性成分的泼尼松微小肠溶制剂单元和作为非活性成分的药用辅料
。2.
根据权利要求1所述的肠溶制剂，其中所述泼尼松微小肠溶制剂单元选自泼尼松肠溶微球
、
微丸
、
微囊
、
微片，所述泼尼松微小肠溶制剂单元按质量计由泼尼松
10
～
40
％和药用肠溶高分子材料
60
～
90
％组成；所述药用肠溶高分子材料选自甲基丙烯酸共聚物
、
醋酸邻苯二甲酸纤维素
、
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯
、
醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素
、
羧甲基乙基纤维素中的一种或一种以上的组合
。3.
根据权利要求2所述的肠溶制剂，其中泼尼松肠溶微球按质量计由泼尼松
25
‑
35
％和药用肠溶高分子材料
65
‑
75
％组成
。4.
根据权利要求3所述的肠溶制剂，其中泼尼松肠溶微球按质量计由泼尼松
30
％和药用肠溶高分子材料
70
％组成
。5.
根据权利要求3或4所述的肠溶制剂，其中泼尼松微球采用溶剂挥发法
、
挤出滚圆法
、
离心造粒法
、
流化床包衣法中的一种或一种以上组合制备而成，泼尼松肠溶微球的平均体积粒径为
100
～
1000
μ
m
，包封率大于
80
％，酸中溶出
2h
小于
10
％，
pH6.8
缓冲液中
30min
溶出大于
80
％
。6.
根据权利要求1‑5任一项所述的肠溶制剂，其中所述肠溶制剂为肠溶混悬剂
、
肠溶颗粒剂
、
肠溶胶囊
、
肠溶分散片
、
肠溶片
。7.
根据权利要求6所述的肠溶制剂，其中所述肠溶干混悬剂包含作为活性成分的泼尼松肠溶微球和药学上可接受的助悬剂
、
矫味剂
、
填充剂
、
芳香剂
。8.
根据权利要求7所述的肠溶制剂，其中所述助悬剂选自黄原胶
、
羧甲基纤维素钠
、
胶体微晶纤维素
、
羟丙甲纤维素
、
阿拉伯胶
、
西黄蓍胶中的一种或几种，助悬剂的重量百分数为
1.0
％
‑
10.0
％；和
/
或，所述矫味剂选自蔗糖
、
阿司帕坦
、
安赛蜜
、
三氯蔗糖
、
糖精钠
、
柠檬酸
、
酒石酸中的一种或几种，矫味剂的重量百分数为
1.0
％
‑
10.0
％；和
/
或，所述填充剂选自蔗糖
、
玉米淀粉
、
微晶纤维素
、
乳糖
、
麦芽糖醇中的一种或几种，填充剂的重量百分数为
10.0
％
‑
90.0
％；和
/
或，所述芳香剂选自薄荷香精
、
桃子香精
、
草莓香精
、
桔子香精
、
柠檬香精中的一种或几种，芳香剂的重量百分数为
0.1
％
‑
5.0
％
。9.
根据权利要求8所述的肠溶制剂，所述药学上可接受的助悬剂
、
矫味剂
、
填充剂
、
芳香剂种类和重量百分含量为：黄原胶
4.0
～
7.0
％；乳糖
10.0
～
90.0
％；阿司帕坦
1.0
～
2.0
％；安赛蜜
1.0
～
2.0
％；柠檬酸
2.0
～
5.0
％；薄荷香精
0.1
～
0.5
％；桃子香精
0.5
～
1.0
％
。10.
根据权利要求9所述的肠溶制剂，其中按重量计所述肠溶制剂的组成为：泼尼松微小肠溶制剂单元
15.00
％；黄原胶
6.00
％；乳糖
72.40
％；阿司帕坦
1.50
％；安赛蜜
1.00
％；柠檬酸
3.00
％；薄荷香精
0.30
％；桃子香精
0.80
％
。11.
根据权利要求6所述的肠溶制剂，其中所述肠溶胶囊包含作为活性成分的泼尼松肠溶微球和药学上可接受的辅料填充剂
。12.
根据权利要求
11
所述的肠溶制剂，其中所述填充剂选自蔗糖
、
玉米淀粉
、
微晶纤维素
、
乳糖
、
麦芽糖醇中的一种或几种，填充剂的重量百分数为
10.0
％
‑
90.0
％
。13.
根据权利要求
12
所述的肠溶制剂，其中按重量计所述肠溶制剂所述肠溶制剂的胶
囊内容物组成为：泼尼松肠溶微球
22
％；颗粒乳糖
78
...

【专利技术属性】
技术研发人员：周香莲，李阳，李俊峰，寇振超，
申请(专利权)人：童谣药业山东有限公司，
类型：发明
国别省市：