丹参酚酸制造技术

本发明专利技术提供了丹参酚酸

【技术实现步骤摘要】
丹参酚酸B(SAB)作为新型抗衰老药物原料在细胞衰老、肿瘤治疗与延长寿命中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域
。
具体地说，本专利技术涉及丹参酚酸
B(SAB)
作为新型抗衰老药物原料在细胞衰老
、
肿瘤治疗与延长寿命中的应用
。

技术介绍

[0002]细胞衰老是指真核细胞一种相对稳定且通常不可逆的细胞周期停滞的状态，在这种状态下增殖细胞会对促生长刺激产生耐受，通常由
DNA
损伤等胁迫性信号所引起
。
复制性衰老是指正常细胞在大约
30
‑
50
次分裂
(
即“Hayflick 极限”)
后会停止连续分裂
。
复制性衰老本质上由端粒渐进缩短所诱导
。
在每一轮的
DNA
复制中，端粒都会逐渐缩短，最终达到一个临界长度，阻止进一步复制，从而停止细胞分裂
。
较短的无帽端粒会引起
DNA
损伤应答，从而直接触发衰老
。
[0003]现在普遍认为，除了具有干细胞样特性的细胞类型外，只有转化的恶性细胞会无限复制，而非转化细胞则不会
。
衰老细胞与静息细胞和终末分化细胞均不同，其中静息细胞能够重新进入细胞周期
。
衰老细胞的特征是形态学异常
、
代谢活性变化
、
染色质重构
、
基因表达改变/>、
脂褐素增加
、
颗粒性明显
、
空泡化严重以及出现一种称为衰老相关分泌表型
(SASP)
的促炎症表型
。
由于核纤层
lamin B1
表达丧失，可观察到核膜完整性破坏
。
衰老细胞积累功能失调的线粒体，并表现出活性氧种属
(ROS)
水平升高
。
还可观察到溶酶体内含物增加和溶酶体活性改变，表现为
pH
为
6.0
时
β
‑
半乳糖苷酶染色阳性率上升，使其成为广被采用的细胞衰老标志物
。
衰老的生物学作用比较复杂，衰老细胞的保护作用和有害作用均已有描述，主要取决于病理生理学环境
。
例如，尽管衰老可能作为避免受损细胞恶性转化的机制进化而来，但衰老的发生可能会导致许多年龄相关病变，包括癌症
、
心脑血管疾病
、
骨质疏松
、
关节炎
、
代谢性疾病
、
神经退行性症状等一系列临床问题
。
[0004]细胞衰老表现为核膜内折，染色质固缩，细胞体积增大，激活下游包括
p53、 p16INK4A/Rb、PI3K/Akt、FoxO
转录因子和线粒体
SIRT1
等在内的多条信号通路
。
除了进入永久性增殖停滞，衰老细胞常关系到许多病理学特征，包括局部炎症
。
细胞衰老发生于受损细胞，并防止其在生物体内增殖
。
在各种外界刺激和内部因素影响下，细胞损伤可以导致明显的细胞衰老迹象
。
当损伤累积达到一定的限度，组织中呈现各种肉眼可辨的组织退行变化和生理上的衰老表型
。
[0005]尤其值得注意的是，衰老细胞中炎症性细胞因子的表达水平显著升高，这一现象被称为衰老相关分泌表型
(senescence
‑
associated secretory phenotype, SASP)。SASP
这一概念是由
Coppe
等人于
2008
年首次提出
。
他们发现衰老细胞能通过分泌胞外基质蛋白
、
炎症相关因子及癌细胞生长因子促进邻近癌前细胞发生癌变或恶性程度上升，并称这些蛋白为
SASP
因子
。
[0006]衰老细胞主要通过3个途径参与机体的各种生理和病理过程：
(1)
衰老细胞基因表达和形态改变逐步累积可影响相应组织的功能；
(2)
衰老细胞限制干细胞和未分化祖细胞
的再生潜能，导致细胞再生能力下降；
(3)
衰老细胞不仅表现为生长周期停滞，还通过自分泌和旁分泌途径释放大量的细胞因子
、
趋化因子
、
生长因子和蛋白酶等，影响邻近细胞和组织的微环境，导致和加速衰老及相关疾病，近年大量研究表明在这一过程中
SASP
起到核心的病理作用
。
此外，衰老细胞分泌的这些因子还会影响周围的正常细胞，而抑制
SASP
则能够延缓机体衰老
。
典型的
SASP
因子包括肿瘤坏死因子
‑
α
(TNF
‑
α
)、
白细胞介素
6(IL
‑
6)、
白细胞介素
8(IL
‑
8)、
白细胞介素
1a(IL
‑
1a)、
基质金属蛋白酶
(MMP)、
粒细胞
‑ꢀ
巨噬细胞集落刺激因子
(GM
‑
CSF)
和纤溶酶原激活物抑制因子
‑
1(PAI1)
等，这些因子促进免疫系统激活，导致组织微环境中衰老细胞等异常因素被机体清除，发挥肿瘤抑制功能
。
然而，十分矛盾的是，
SASP
尚可通过特定分泌因子
(
如 VEGF,ANGPTL4)
促进血管生成
、
细胞外基质重塑或上皮
‑
间质转化
(EMT)
的因子来促进肿瘤发展
。
此外，衰老诱导的慢性炎症可引起系统性免疫抑制，这种慢性炎症还可促进衰老相关的组织损伤和变性
、
器官功能失调和癌症等多种衰老相关疾病的发生和发展
。
[0007]DNA
损伤
、
端粒功能障碍
、
癌基因激活
、
氧化应激等刺激均可诱导细胞出现
SASP
，其机制与转录级联
、
自分泌环路和持续
DNA
损伤反应密切相关
。
但是，过表达或者抑制衰老经典通路
p53
和
p16INK4A/Rb
不能影响
SASP
的表达，表明尽管衰老细胞的周期停滞和
SASP
经常协同发生，两者的调控通路并不完全重叠
。
据报道，
DNA
损伤反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
丹参酚酸
B
的用途，其特征在于，用于制备制剂或药物组合物，所述制剂或药物组合物用于：
A)
抑制衰老相关分泌表型
(SASP)
表达；
B)
抗衰老或清除衰老细胞；
C)
降低肿瘤对化疗药物的耐药性；和
/
或
D)
延长寿命或晚年生存期
。2.
如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的用于抑制
SASP
表达的制剂或药物组合物中丹参酚酸
B
浓度为
10
‑
200
μ
M
，优选为
20
‑
100
μ
M
，更优选为
40
‑
60
μ
M(
例如
40、45、50、55
或
60
μ
M)。3.
如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的用于清除衰老细胞的制剂或药物组合物中丹参酚酸
B
浓度为＞
100
μ
M
，优选为
200
‑
3000
μ
M
，更优选为
200
‑
2000
μ
M(
例如
200、300、400、500、600、7000、800、9000、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、
或
2000
μ
M)。4.
如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化疗药物选自下组：米托蒽醌
、
博来霉素
、
阿霉素
、
或其组合
。5.
如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：前列腺癌
、
肺癌
、
胃癌
、
肝癌
、
肾脏肿瘤
、
小肠癌
、
骨癌
、
结直肠癌

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所，
类型：发明
国别省市：