TGR5制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域

【技术实现步骤摘要】
TGR5调节剂及其应用


[0001]本专利技术属于医药

。
特别地，本专利技术涉及可作为
TGR5
调节剂的化合物
、
其药学上可接受的盐或酯
、
前药
、
立体异构体
、
水合物
、
溶剂合物
、
晶型或它们的代谢物形式
。
本专利技术还涉及所述化合物
、
其药学上可接受的盐或酯
、
前药
、
立体异构体
、
水合物
、
溶剂合物
、
晶型或它们的代谢物形式的制备方法以及医药用途
。

技术介绍

[0002]G
蛋白偶联受体
(G Protein
‑
Coupled Receptors
，
GPCRs)
，作为成药最多的靶点，占目前上市药物靶点的
30
％以上，针对其开发的小分子功能调控剂具有很高的成药潜力价值
。
[0003]胆汁酸作为营养物质吸收的关键促溶剂，近些年来被发现在脂质代谢之外的机体活动中也起到了重要作用
。TGR5(Takeda G Protein
‑
coupled Receptor 5
，
TGR5)
，又名
GPBAR1、GPCR19、GPR131、BG37、M
‑
BAR
等是一种重要的胆汁酸
G
蛋白偶联受体，分别在
2002
年及
2003
年被
Banyu
制药和
Takeda
公司独立发现
。TGR5
基因包括
993
对碱基，编码由
330
个氨基酸组成的蛋白质
。
人
TGR5
基因位于染色体
2q35
，与牛
、
兔和啮齿类动物的基因同源性大于
80
％，显示了哺乳动物结构蛋白的保守性
。TGR5
在人体表达广泛，胆囊高表达，胃肠道
、
肝脏
、
脾脏
、
卵巢
、
胎盘
、
肺等中等表达，骨骼肌
、
棕色脂肪组织
、
大脑
、
皮肤等较低表达
。
与广泛分布相对应，
TGR5
受体调控多种生理过程，如能量代谢
、
免疫炎症反应
、
肝胆系统功能
、
胃肠道系统功能等
。
能量代谢方面，由于
TGR5
激活可促进肠道
L
细胞分泌
GLP
‑
1、GLP
‑2和
PYY
，从而促进血糖依赖的胰岛素分泌
、
抑制食欲
、
减缓胃肠排空并增加葡萄糖摄取利用；棕色脂肪组织和骨骼肌的
TGR5
激动可促进细胞代谢水平
。
免疫炎症方面，
TGR5
主要发挥炎症抑制作用，激动
TGR5
会降低促炎因子的分泌并抵抗氧化应激
。Kupffer
细胞和肝窦内皮细胞上
TGR5
激动可促进
NO
的释放，舒张血管；胆小管上皮细胞
TGR5
激动促进细胞增殖抑制凋亡
。
小鼠心脏衰竭模型上，
TGR5
激动可缓解心肌收缩受损及病理性增生
。
多样的调控作用使得
TGR5
成为治疗糖尿病
(
例如二型糖尿病
)、
代谢障碍
、
特应性皮炎
、
肝纤维化
、
肥胖症
、
心血管疾病等的高价值治疗靶点
。
[0004]直到
2020
年，
TGR5
受体的三维结构才由山东大学孙金鹏等利用冷冻电镜技术解析，包括其与小分子配体
P395、
胆汁酸类似物
INT777
及下游
Gs
形成的两个复合结构
。
这为
TGR5
配体的发现和理性药物设计提供了基础
。
[0005]由于激动
TGR5
具有较高的成药价值，其调控剂研究集中在激动剂方面
。
按照小分子化学结构类型，可以将
TGR5
激动剂分为三类：胆汁酸及其类似物
、
非胆汁酸甾体骨架类
、
非甾体骨架类
。
胆汁酸及其类似物包括初级
(CA、CDCA、HCA)、
次级
(DCA、HDCA、LCA、UDCA)
胆汁酸
、
合成胆汁酸类似物
(INT777、INT767)
等；非胆汁酸甾体骨架包括齐墩果酸衍生物
、
白桦脂酸衍生物
、
柠檬苦素衍生物
、
黄柏桐衍生物
、
诺米林衍生物等；非甾体骨架类包括联芳基酰胺衍生物
、
二苯基二磺酰胺衍生物
、
咪唑或1，2，4‑
三氮唑衍生物
、
苯氧吡啶
/
嘧啶酰胺衍生物
、
芳环并氮杂衍生物
、2
‑
芳基
‑3‑
氨基甲基喹啉衍生物
、
链型结构
/
多环联芳基酰胺
衍生物
、
肟类结构
、
吡啶酰胺类结构
、
联四芳基衍生物等
。
[0006]本领域技术人员仍然渴望一种新型结构的
TGR5
调节剂，可用于糖尿病
、
代谢障碍
、
特应性皮炎
、
肝纤维化
、
肥胖症
、
心血管疾病等
TGR5
相关疾病的研究和治疗
。

技术实现思路

[0007]本申请的本专利技术人通过深入的研究和创造性的发现，得到了一系列可作为
TGR5
调节剂
(
例如激动剂
)
的化合物，所述化合物可用于预防或治疗与
TGR5
相关的疾病，由此提供了下述专利技术
。
[0008]化合物的制药用途
[0009]在一个方面，本申请提供了化合物用于制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与
TGR5
相关的疾病，所述化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
化合物用于制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与
TGR5
相关的疾病，所述化合物选自式
(I)
所示的化合物
、
其药学上可接受的盐或酯
、
前药
、
立体异构体
、
水合物
、
溶剂合物
、
晶型或它们的代谢物形式，其中，
X1为砜
、
羰基
、
亚甲基，所述亚甲基基任选地被1或2个选自以下的基团所取代：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基；
X2为
CH
＝
CH、O
或
CH2‑
CH2；
R1为
H、
苯基
、5
‑6元杂芳基
、5
‑6元环烷基
、5
‑6元杂环基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基，所述苯基
、5
‑6元杂芳基
、5
‑6元环烷基
、5
‑6元杂环基
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基或
C2‑
C6炔基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6酰基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、
卤代
C1‑
C6烷氧基；
R2为
H
或
C1‑
C6烷基，任选地，
R2与
X2形成呋喃环；任选地，所述呋喃环被
C1‑
C6烷基所取代；
R3选自氢
、
苯基
、
萘基
、
喹啉基；任选地，
R3被一个或多个
R4取代；
R4选自：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、
‑
S
‑
卤代
C1‑
C6烷基
、
单或双
C1‑
C6烷基取代的胺甲酰基
、
二
(C1‑
C6烷基
)
氨基
、
苯基
、
吡啶基
、
苯氧基
、
苯甲酰基
、C1‑
C6烷酰基
、
吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基
、
哌啶基
、8
‑
10
元含氮螺杂环基；所述吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基
、
哌啶基或8‑
10
元含氮螺杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：未取代的
C1‑
C6烷基
、
苯基取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的
C1‑
C6烷氧羰基
、
未取代的
C1‑
C6烷酰基
、
苯基取代的
C1‑
C6烷酰基
、C1‑
C6烷基磺酰基
、
单或双
C1‑
C6烷基取代的胺甲酰基
、C1‑
C6烷酰基
‑
苯基
‑
C1‑
C6烷酰基；任选地，所述吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基和哌啶基中的
N
与
C1‑
C6烷基形成季铵；
R5选自：羟基
、
‑
O
‑
R6、
‑
NH
‑
R7；
R6、R7独立地选自
C1‑
C6烷基，任选地，所述
C1‑
C6烷基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、
苯基；
n1、n2、n3各自独立地选自
0、1、2、3、4、5、6
；任选地，与
R1之间的任意一个或多个亚甲基上的碳被氧代
。2.
权利要求1的用途，所述化合物具有如式
(II)
所示的结构，
其中，
X1、R1、R3、R4、R5、R6、R7、n1、n3如权利要求1所述；
R8为
C1‑
C6烷基
。3.
权利要求2的用途，其中，
X1为砜或亚甲基；
R1为苯基或5‑6元杂芳基，所述苯基或5‑6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6酰基；
n1为1或2；
R3选自苯基
、
萘基
、
喹啉基；任选地，
R3被一个或多个
R4取代；
R4选自：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、
‑
S
‑
卤代
C1‑
C6烷基
、
单或双
C1‑
C6烷基取代的胺甲酰基
、
二
(C1‑
C6烷基
)
氨基
、
苯基
、
吡啶基
、
苯氧基
、
苯甲酰基
、C1‑
C6烷酰基
、
吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基
、
哌啶基；所述吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基
、
哌啶基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：未取代的
C1‑
C6烷基
、
苯基取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的
C1‑
C6烷氧羰基
、
未取代的
C1‑
C6烷酰基
、
苯基取代的
C1‑
C6烷酰基
、C1‑
C6烷基磺酰基
、
单或双
C1‑
C6烷基取代的胺甲酰基
、C1‑
C6烷酰基
‑
苯基
‑
C1‑
C6烷酰基；任选地，所述吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基和哌啶基中的
N
与
C1‑
C6烷基形成季铵；
n3为1或
2。4.
权利要求2或3的用途，其中，
X1为砜或亚甲基；
R1为苯基，所述苯基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6酰基；
n1为1或2；
R3选自苯基
、
萘基
、
喹啉基；任选地，
R3被一个或多个
R4取代；
R4选自：卤素
、
硝基
、
氰基
、
羟基
、C1‑
C6烷基
、
卤代
C1‑
C6烷基
、
‑
S
‑
卤代
C1‑
C6烷基
、
单或双
C1‑
C6烷基取代的胺甲酰基
、
二
(C1‑
C6烷基
)
氨基
、
苯基
、
吡啶基
、
苯氧基
、
苯甲酰基
、C1‑
C6烷酰基
、
吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基
、
哌啶基；所述吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基
、
哌啶基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：未取代的
C1‑
C6烷基
、
苯基取代的
C1‑
C6烷基
、
未取代的
C1‑
C6烷氧羰基
、
未取代的
C1‑
C6烷酰基
、
苯基取代的
C1‑
C6烷酰基
、C1‑
C6烷基磺酰基
、
单或双
C1‑
C6烷基取代的胺甲酰基；任选地，所述吗啉基
、
哌嗪基
、
哌嗪甲基和哌啶基中的
N
与
C1‑
C6烷基形成季铵；
n3为1；
R8为甲基
。5.
权利要求2‑4任一项的用途，其中，
X1为砜或亚甲基；
R1为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素
、
硝基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦宁，徐明，孙金鹏，豆晓东，赵心怡，常天棋，杨帆，王佳星，吴襄，霍童雨，苏凌宇，刘雅萌，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：