【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物GLP肽组合物及其制备方法
[0001]该申请主张
2021
年1月
25
日提交的美国临时申请
63/141,230、2021
年5月
18
提交的美国临时申
63/189,863
和
2021
年7月
27
日提交的美国临时申请
63/226,020
的优先权，每一个申请均在此通过引用被全文并入
。
序列表
[0002]本申请包含已通过
EFS
‑
web
以
ASCII
格式提交的序列表，并在此全文引入作为参考
。
在
2021
年5月
18
日创建的所述
ASCII
拷贝被命名为“序列表
.txt”，并且大小为
3,247
个字节
。
背景
专利
[0003]本公开涉及药物组合物领域
。
更具体地，本专利技术涉及制备稳定药物组合物的方法，所述药物组合物由通过添加稳定化化合物而稳定的原料肽产品制备
。
相关技术的描述
[0004]治疗性肽广泛应用于医疗实践
。
此类治疗性肽的药物组合物需要具有几年的保质期才能适合普遍使用
。
然而，由于对化学和物理降解的敏感性，肽组合物本质上不稳定
。
化学降解涉及共价键的变化，例如通过氧化>、
水解
、
外消旋或交联
。
物理降解涉及相对于肽的天然结构
(
即二级和三级结构
)
的构象变化，例如聚集
、
沉淀或吸附到表面
。
[0005]替度鲁肽一种治疗性肽，它是一种
GLP
‑2受体类似物，用于依赖肠外支持
(
即静脉营养支持
)
的短肠综合征
(SBS)
患者
。
它通常以预充注射器或预充笔的形式分配给患者，每天皮下注射一次
。
在最终配制和包装之前，原料药物产品可储存几周到几个月的时间
。
另外，重构的产品被分配在注射笔中，注射笔可以在使用前保存较长时间
。
[0006]利拉鲁肽是另一种治疗性肽；它是一种
GLP
‑1受体激动剂，用于帮助患者治疗2型糖尿病和相关医学病症
。
与替度鲁肽类似，利拉鲁肽被配制为水溶液，过滤并填充到药筒
(cartridges)
中
。
这些填充的药筒在施用于患者之前可以保存数年
。
因此，药筒中的水溶液必须在较长时间内保持稳定
。
[0007]US20090011976
公开了稳定的促胰岛素肽和基础胰岛素组合物
。
该组合物包含泊洛沙姆或聚山梨醇酯
20
表面活性剂作为稳定剂
。
[0008]US 7998927
公开了增加肽或蛋白质的稳定性并减少其聚集的组合物和方法
。
该方法包括将烷基糖苷或糖烷基酯表面活性剂添加到肽或蛋白质中
。
[0009]US 8114959
公开了一种延长包含胰高血糖素样肽的药物组合物的保质期的方法
。
该方法包括在中性
pH
以上的
pH
干燥
、
优选冷冻干燥肽产物
。
[0010]WO 2014096440
公开了
GLP
‑2或其类似物的稳定组合物
。
该组合物使用高度纯化的人血清白蛋白作为稳定剂
。
[0011]WO 2019086559
公开了
GLP
‑2或其类似物的稳定组合物
。
该组合物使用具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸作为稳定剂以防止多肽的
DPP
‑
IV
降解
。
[0012]US 8222205
公开了一种可以将非活性
GLP
‑1化合物转化为活性
GLP
‑1化合物的方
法
。
该方法包括将非活性化合物在碱
(
或酸
)
中搅拌短时间，然后中和并冻干
。
该方法以基本上不发生任何氨基酸的外消旋化的方式进行
。
[0013]US20100056451
公开了一种用于延长包含胰高血糖素样肽的药物组合物的保质期的方法
。
该方法包括在中性
pH
以上的
pH
处理肽
。
[0014]降解是当储存在最终包装中的产品的整个保质期内可能发生的潜在问题
。
活性治疗性肽的这种降解会给患者和制造商带来困难
。
由于降解必须在可能储存数年的最终包装产品中减少或消除，因此需要提供可在最终包装中长时间储存的稳定治疗性肽组合物
。
技术实现思路
[0015]本文公开了水性稳定肽组合物
。
该组合物包含胰高血糖素样肽和稳定剂
(
或者称为稳定化剂
)。
[0016]不受特定理论的束缚，认为替度鲁肽由如图8所示的
α
‑
螺旋链组成
。
原纤维形成
(
一种已知的降解途径
)
期间，分子解折叠
(unfold)
，暴露疏水性残基
。
α
‑
螺旋转化为
β
‑
片层
(sheet)。
每个分子有两条
β
链通过疏水相互作用相互连接
。
当替度鲁肽单体
(
每个单体含有两条
β
链
)
通过氢键堆叠在一起时，就会形成原纤维
。
因此，减少
α
螺旋的解折叠和
/
或防止
β
片层堆积的方法应减少或防止原纤维形成并延长替度鲁肽的保质期
。
据认为包含稳定剂可以减少和
/
或防止原纤维形成
。
[0017]不受特定理论的束缚，认为利拉鲁肽由两个
α
‑
螺旋片段组成，如图1所示
。
两个螺旋中涉及的氨基酸在两个框中注明
。
在原纤维形成过程中，分子解折叠，暴露疏水性残基
。
α
‑
螺旋转化为
β
‑
链
。
每个分子的两条
β
链通过疏本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种水性稳定肽组合物，所述组合物包含：胰高血糖素样肽，和稳定剂
。2.
根据权利要求1所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自胰高血糖素
、
胰高血糖素类似物
、
胰高血糖素衍生物
、
胃泌酸调节肽
、GLP
‑
1、GLP
‑1类似物
、GLP
‑1的衍生物和
GLP
‑1类似物的衍生物
、GLP
‑
2、GLP
‑2类似物
、GLP
‑2的衍生物
、GLP
‑2类似物的衍生物
、
毒蜥外泌肽
‑
4、
毒蜥外泌肽
‑4类似物
、
毒蜥外泌肽
‑4的衍生物和毒蜥外泌肽
‑4类似物的衍生物
。3.
根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自
GLP
‑
2、GLP
‑2类似物
、GLP
‑2的衍生物和
GLP
‑2类似物的衍生物
。4.
根据权利要求3所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽是替度鲁肽
。5.
根据权利要求1或2中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽选自
GLP
‑
1、GLP
‑1类似物
、GLP
‑1的衍生物和
GLP
‑1类似物的衍生物
。6.
根据权利要求5所述的水性稳定肽组合物，其中所述胰高血糖素样肽是利拉鲁肽
。7.
根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中水性稳定肽组合物进一步包含缓冲剂，其选自由以下组成的组：磷酸盐
、TRIS、PBS、
甘氨酸
、N
‑
甘氨酰甘氨酸
、
乙酸钠
、
碳酸钠
、
甘氨酰甘氨酸
、
组氨酸
、
赖氨酸
、
精氨酸
、
柠檬酸钠及其组合
。8.
根据权利要求7所述的水性稳定肽组合物，其中所述缓冲剂包括磷酸盐
。9.
根据权利要求8所述的水性稳定肽组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂的
pH
在
6.0
至
12.0
的范围内
。10.
根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含选自氯化钠
、
木糖醇
、
甘露醇
、
山梨醇
、
甘油
、
葡萄糖
、
麦芽糖
、
蔗糖
、L
‑
甘氨酸
、L
‑
组氨酸
、
精氨酸
、
赖氨酸
、
异亮氨酸
、
天冬氨酸
、
色氨酸
、
苏氨酸
、
二甲基砜
、
聚乙二醇
、
丙二醇及其组合的等渗剂
。11.
根据权利要求
10
所述的水性稳定肽组合物，其中所述等渗剂是甘露醇或丙二醇
。12.
根据前述权利要求中任一项所述的水性稳定肽组合物，其中所述水性稳定肽组合物进一步包含选自下述的稳定剂：聚乙烯吡咯烷酮
、
聚乙烯醇聚乙二醇
、Pluronic F68、
生育酚
、
聚乙二醇琥珀酸酯
、
羟丙基甲基纤维素
、
羟乙基纤维素
、
羟丙基纤维素
、
甲基纤维素
、
羧甲基纤维素钠
、
聚乙烯醇
、
海藻酸钠
、
吐温
80、
氨基酸
(
例如
、L
‑
组氨酸
)
和稳定肽
、
表面活性剂
、
黄原胶
、
阿拉伯胶及其组合
。13.
根据权利要求
12
所述的水性稳定肽组合物，其中所述稳定剂是
L
‑
组氨酸
。14.
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