通过药物递送装置施用的用于治疗阿片类药物过量的纳洛酮制造方法及图纸

本发明专利技术公开了用于鼻内施用纳洛酮的装置

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过药物递送装置施用的用于治疗阿片类药物过量的纳洛酮
[0001]本申请要求
2021
年8月
31
日提交的美国申请号
17/463,079、2021
年8月
30
日提交的美国临时申请号
63/238,729、2021
年4月
21
日提交的美国临时申请号
63/177,772
以及
2021
年3月
12
日提交的美国临时申请号
63/160,563
的权益
。


[0002]本专利技术涉及用于鼻内施用纳洛酮的装置以及使用这些装置治疗阿片类药物过量的方法
。
这些装置包括泡沫涂覆器并且配置成将包含纳洛酮组合物的涂覆器定位在中鼻甲和
/
或下鼻甲的邻近处
。
通过使鼻孔挤压该涂覆器，可以将纳洛酮递送至鼻粘膜
。
该装置和使用该装置的方法可以用于治疗阿片类药物过量
。

技术介绍

[0003]纳洛酮通过竞争阿片受体位点来拮抗阿片类药物的作用
。
纳洛酮会逆转阿片类药物的作用，这些作用包括呼吸抑制
、
镇静和低血压
。
纳洛酮还可以逆转激动剂
‑
拮抗剂
(
诸如喷他佐辛
(pentazocine))
的拟精神病和烦躁不安的作用
。
[0004]纳洛酮于
1971
年首次获得美国食品和药物管理局
(FDA)
的批准，是一种安全且有效的阿片类拮抗剂，用于治疗和逆转阿片类药物过量
。
目前，存在两种处方纳洛酮产品，即一种鼻内喷雾剂和一种肌内
(IM)
自我注射器，可供未经医学培训的个体使用，诸如阿片类药物过量风险群体的家人
、
护理人员和朋友
。
[0005]盐酸纳洛酮鼻用喷雾剂适用于紧急治疗已知或疑似阿片类药物过量，其表现为呼吸和
/
或中枢神经系统抑制
。
盐酸纳洛酮鼻用喷雾剂旨在用于在可能存在阿片类药物的环境中立即施用作为紧急疗法
。
对于成人，盐酸纳洛酮鼻用喷雾剂的建议初始剂量是通过鼻内施用至一个鼻孔中进行递送的单次喷雾
。
[0006]单次鼻内施用2或
4mg
剂量的盐酸纳洛酮鼻用喷雾剂后，健康成人中纳洛酮的平均血浆半衰期分别为约
1.85
小时
(33
％变异系数
(CV))
和
2.08
小时
(30
％ CV)
，其比通过
IM
注射施用
0.4mg
盐酸纳洛酮后观察到的半衰期
(
其中半衰期为
1.24
小时
(26
％
CV))
更长
。
[0007]鼻内施用盐酸纳洛酮是用于治疗阿片类药物过量的临床有效方法
。
鼻内施用可提供快速吸收和起效；高血浆生物利用度；从鼻粘膜的高度血管化静脉区域直接输送到中枢神经系统，到达心肺系统，然后迅速到达脑部；对静脉通路的有限需求；以及对于消费者和医疗保健专业人员来说易于使用和熟悉
。
[0008]最近阿片类药物过量死亡人数的增加归因于诸如芬太尼的强效合成阿片类药物的出现
。
需要用于内部施用盐酸纳洛酮以治疗阿片类药物过量的改进的装置和方法
。

技术实现思路

[0009]根据本专利技术，用于向患者施用纳洛酮的装置包括：手柄，其包括近端和远端；鼻塞，其朝向该远端附接至该手柄；以及涂覆器，其联接至该远端，其中该涂敷器包括泡沫，其中该鼻塞与该涂覆器的远端之间的距离为
15mm
至
31mm。
[0010]根据本专利技术，用于治疗患者的阿片类药物过量的方法包括：
(a)
将根据本专利技术的装置的涂覆器插入到患有阿片类药物过量的患者的鼻孔的鼻腔中；
(b)
使该塞与前鼻孔形成接触，以使该涂覆器位于中鼻甲和下鼻甲的邻近处；以及
(c)
使该鼻孔挤压该涂覆器1秒至5秒，以从该涂覆器中释放盐酸纳洛酮组合物并将该盐酸纳洛酮组合物施用至鼻粘膜，从而治疗该阿片类药物过量
。
附图说明
[0011]本领域的技术人员将理解本文描述的附图仅用于说明性目的
。
附图不旨在限制本公开的范围
。
[0012]图
1A
示出了由本公开提供的装置的实例
。
[0013]图
1B
示出了图
1A
的装置的实例，该装置具有位于装置的涂覆器顶部并覆盖该涂覆器的可移除帽
106
，该装置还包括手柄和塞
。
[0014]图
2A
和图
2B
示出了封装由本公开提供的装置的箔封套
200
的实例
。
图
2A
示出了封装在箔封套内的装置
。
图
2B
示出了部分暴露的装置，其中箔封套部分被拉回
。
[0015]图3示出了用于使用由本公开提供的装置以将盐酸纳洛酮递送至个体的方法的实例
。
[0016]图4示出了针对使用由本公开提供的装置递送盐酸纳洛酮的离体剂量递送结果
。
[0017]图5示出了使用不同方法和
/
或剂量施用盐酸纳洛酮后从
10
名人类受试者收集的血浆纳洛酮药代动力学
(PK)
特征
。
[0018]图6示出了图5的曲线图，添加了标记为治疗2的额外治疗方式的数据
。
对于治疗2，借助于含有
4mg
盐酸纳洛酮的单次鼻用喷雾剂施用盐酸纳洛酮
。
[0019]图7示出了总结图5和图6中所示的
PK
特征的
PK
参数的表
。
[0020]图8示出了具有旨在减少施用后剩余在涂覆器上的残留纳洛酮组合物的量的施用方法的实例的表格
。
[0021]图9示出了使用不同施用方法施用纳洛酮组合物后第一小时期间的血浆纳洛酮药代动力学特征
。
[0022]图
10
示出了使用不同施用方法施用纳洛酮组合物后的前
12
小时期间的血浆纳洛酮药代动力学特征
。
[0023]图
11A
是示出鼻子的解剖结构的图解
。
[0024]图
11B
是示出具有由本公开提供的装置的鼻子的横截面的图解，该装置具有位于鼻腔内并且邻近中鼻甲和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于治疗患者的阿片类药物过量的方法，所述方法包括：
(a)
将装置的涂覆器插入到患有阿片类药物过量的患者的鼻孔的鼻腔中，其中所述装置包括：手柄，其包括近端和远端；鼻塞，其朝向所述远端附接至所述手柄；和涂覆器，其联接至所述远端，其中所述涂覆器包括泡沫，其中所述鼻塞与所述涂覆器的远端之间的距离为
15mm
至
30mm
；
(b)
使所述塞与前鼻孔形成接触，以使所述涂覆器位于中鼻甲和下鼻甲的邻近处；以及
(c)
使所述鼻孔挤压所述涂覆器1秒至5秒，以从所述涂覆器中释放盐酸纳洛酮组合物并将所述盐酸纳洛酮组合物施用至鼻粘膜，从而治疗所述阿片类药物过量
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中插入
、
形成接触和挤压由除了患有所述阿片类药物过量的所述患者之外的人执行
。3.
根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中插入所述涂覆器包括接触所述前鼻孔的介于
15mm
至
30mm
之间的所述鼻粘膜
。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在挤压所述鼻孔之后，释放所述鼻孔并从所述鼻孔中去除所述涂覆器
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在挤压所述鼻孔的同时，从所述鼻孔中去除所述涂覆器
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括：在所述患者的同一鼻孔上使用新装置重复步骤
(a)、(b)
和
(c)。7.
根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法包括：在所述患者的不同鼻孔上使用新装置重复步骤
(a)、(b)
和
(c)。8.
根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中挤压所述鼻孔使得最初由所述涂覆器保留的所述盐酸纳洛酮组合物中的大于
30vol
％从所述涂覆器中释放
。9.
根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中挤压所述鼻孔使得最初由所述涂覆器保留的所述盐酸纳洛酮组合物中的大于
30wt
％从所述涂覆器中释放
。10.
根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法使得
4mg
至
20mg
的盐酸纳洛酮从所述涂覆器中释放
。11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用后，所述方法提供特征在于以下的纳洛酮血浆药代动力学特征：
0.2h
至
0.4h
的
T
max
、5,129pg/mL
至
6,288pg/mL
的
C
max
、400pg
×
h/mL
至
489pg
×
h/mL
的
pAUC
30
、7,192pg
×
h/mL
至
8,791pg
×
h/mL
的
AUC
last
和
2.1h
至
2.8h
的
T
1/2
，其中所述涂覆器最初在包含
60mg/mL
盐酸纳洛酮的组合物中保留
8mg
纳洛酮
HCl。12.
根据权利要求1至
11
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用后，所述方法提供与图9或图
10
中所示的治疗
3A
的药代动力学特征生物等效的纳洛酮血浆药代动力学特征，其中所述涂覆器最初在包含
60mg/mL
盐酸纳洛酮的组合物中保留
12mg
纳洛酮
HCl。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用后，所述方法提供特征在于以下的纳洛酮血浆药代动力学特征：小于
0.3(
±
10
％
)
小时的
T
max
和
4,400(
±
10
％
)pg/mL
至
6,600(
±
10
％
)pg/mL
的
C
max
，其中所述涂覆器最初在包含
60mg/mL
盐酸纳洛酮的组合物中保留
12mg
纳洛酮
HCl。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用
4.0mg
至
5.0mg
的盐酸纳洛酮后，所述纳洛酮血浆药代动力学特征与特征在于以下的药代动力学特征生物等效：
5,700(
±
10
％
)pg/mL
的
C
max
、0.26(
±
10
％
)
小时的
T
max
和
8,000(
±
10
％
)pg
×
hr/mL
的
AUC
last
，其中所述涂覆器最初在包含
60mg/mL
盐酸纳洛酮的组合物中保留
12mg
纳洛酮
HCl。15.
根据权利要求1至
14
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用
4.0mg
至
5.0mg
的盐酸纳洛酮后，所述纳洛酮血浆药代动力学特征的特征进一步在于：在
5min
时
446(
±
10
％
)pg
×
hr/mL
的
pAUC
和在
15min
时
834(
±
10
％
)pg
×
hr/mL
的
pAUC
，其中所述涂覆器最初在包含
60mg/mL
盐酸纳洛酮的组合物中保留
12mg
纳洛酮
HCl。16.
根据权利要求1至
15
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用
4.0mg
至
5.0mg
的纳洛酮后，所述纳洛酮血浆药代动力学特征的特征在于
2.3(
±
10
％
)
小时的
T
1/2
。17.
根据权利要求1至
16
中任一项所述的方法，其中在向患者群体施用
4.0mg
至
5.0mg
的纳洛酮后，所述纳洛酮血浆药代动力学特征的特征在于
30min
时
3,511(
±
10
％
)pg
×
hr/mL
的
pAUC。18.
根据权利要求1至
17
中任一项所述的方法，其中所述阿片类药物过量由丁丙诺啡
、
卡芬太尼
、
可待因
、
芬太尼
、
氢可酮
、
氢吗啡酮
、
哌替啶
、
美沙酮
、
吗啡
、
阿片
、
羟考酮
、
羟吗啡酮
、
曲马多或前述任何的组合引起
。19.
根据权利要求1至
18
中任一项所述的方法，其中所述鼻塞和所述涂覆器配置成当将所述涂覆器插入到所述鼻腔中时邻近所述中鼻甲和所述下鼻甲定位所述涂覆器
。20.
根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述鼻塞和所述涂覆器配置成使得当被插入到鼻腔中时，使所述涂覆器的远端位于距鼻孔
1.5cm
至
3.0cm
处
。21.
根据权利要求1至
20
中任一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿山蒂，
申请(专利权)人：保科特纳洛克斯恩公司，
类型：发明
国别省市：