对用于个性化癌症疫苗的新抗原进行排序制造技术

本文公开了用于对来自受试者的肿瘤的适于受试者特异性免疫原性组合物的肿瘤特异性新抗原进行排序的方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对用于个性化癌症疫苗的新抗原进行排序

技术介绍

[0001]本申请要求
2021
年2月5日提交的美国临时申请号
63/146,392
的权益，所述临时申请的全部内容以引用方式并入本文
。
[0002]序列表的引用
[0003]本申请含有计算机可读形式的序列表
。
所述计算机可读形式以引用方式并入本文
。
所述
ASCII
副本创建于
2022
年2月3日，命名为
146401_091686_SL.txt
，并且大小为
14,005
字节
。
[0004]
技术介绍

[0005]癌症是全球主要死亡原因，占所有死亡人数的四分之一
。Siegel
等人
,CA:A Cancer Journal for Clinicians,68:7
‑
30(2018)。2018
年新增
1810
万癌症病例和
960
万癌症相关死亡人数
。Bray
等人
,CA:A Cancer Journal for Clinicians,68(6):394
‑
424。
存在许多现有的护理标准癌症疗法，包括消融技术
(
例如，外科手术和放射
)
和化学技术
(
例如，化疗剂
)。
遗憾的是，此类疗法常常与严重的风险
、
毒副作用和极高成本以及不确定的功效相关
。
[0006]癌症免疫疗法
(
例如，癌症疫苗
)
已成为一种有前景的癌症治疗模式
。
癌症免疫疗法的目标是利用免疫系统来选择性消灭癌症，同时保持正常组织不受伤害
。
传统的癌症疫苗通常靶向肿瘤相关抗原
。
肿瘤相关抗原通常存在于正常组织中，但在癌症中过表达
。
然而，因为这些抗原通常存在于正常组织中，所以免疫耐受会防止免疫激活
。
针对肿瘤相关抗原的若干临床试验未能证明与护理标准治疗相比具有持久的有益效果
。Li
等人
,Ann Oncol.,28(
增刊
12):xii11
–
xii17(2017)。
[0007]新抗原代表癌症免疫疗法的一个有吸引力的靶点
。
新抗原是具有个体特异性的非自体蛋白质
。
新抗原来源于肿瘤细胞基因组中的随机体细胞突变，并且不在正常细胞的表面上表达
。
同上
。
由于新抗原仅在肿瘤细胞上表达，并且因此不会诱导中枢免疫耐受，因而靶向癌症新抗原的癌症疫苗具有潜在的优势，包括降低中枢免疫耐受和提高安全性
。
同上
。
[0008]癌症的突变情况复杂，并且每个个别受试者的肿瘤突变通常都是独特的
。
通过测序检测的大多数体细胞突变不会产生有效的新抗原
。
肿瘤
DNA
或肿瘤细胞中只有一小部分突变被转录
、
翻译并加工成具有足以设计出可能有效的疫苗的准确性的肿瘤特异性新抗原
。
此外，并非所有新抗原都具有免疫原性
。
事实上，
T
细胞自发识别内源性新抗原的比例为约1％至2％
。
参见
Karpanen
等人
,Front Immunol,8:1718(2017)。
此外，与新抗原疫苗的制造相关的成本和时间是巨大的
。
[0009]因此，高效且准确地预测
、
优先化和选择用于免疫原性组合物的新抗原候选物仍是挑战
。
因此，对于表征肿瘤基因组物质以鉴定新抗原
、
鉴定哪些新抗原是免疫系统所靶向的，并选择哪些新抗原可能适于有效的免疫原性组合物的集成方法存在显著未满足的需求
。

技术实现思路

[0010]本公开涉及一种用于对来自受试者肿瘤的用于个性化
(
即受试者特异性
)
免疫原性组合物的一种或多种合适的肿瘤特异性新抗原进行排序的新方法
。
本公开还涉及通过施用包含使用对肿瘤特异性新抗原进行排序的新方法选择的肿瘤特异性新抗原的免疫原性组合物在有需要的受试者体内治疗癌症以及配制包含基于本排序技术选择的肿瘤特异性新抗原的免疫原性组合物的方法
。
合适的肿瘤特异性新抗原是可能呈递在肿瘤的细胞表面上
、
可能是免疫原性的
、
预测会以足以在受试者体内引发免疫应答的量表达
、
任选地代表整个所述肿瘤的足够多样性，并且具有相对高的制造可行性的新抗原
。
本专利技术的方法采用一组新抗原
(
肽疫苗候选物
)
并以使得一组排序靠前的新抗原同时促进
MHC I
类和
II
类分子的重要新抗原在细胞表面呈递的方式对新抗原进行排序
。
然后可根据可制造性和
/
或其他标准进一步缩小排序靠前的新抗原的组
。
[0011]所述方法开始于从肿瘤获得序列数据
。
序列数据用于获得代表一种或多种肿瘤特异性新抗原的多肽序列的数据
。
序列数据可以是核苷酸序列数据
、
多肽序列数据
、
外显子组序列数据
、
转录组序列数据或全基因组核苷酸序列数据
。
合适的肿瘤特异性新抗原是可能呈递在肿瘤的细胞表面上
、
可能是免疫原性的
、
预测会以足以在受试者体内引发免疫应答的量表达
、
任选地代表整个所述肿瘤的足够多样性，并且具有相对高的制造可行性的新抗原
。
本专利技术的方法采用一组新抗原
(
肽疫苗候选物
)
并以使得一组排序靠前的新抗原同时促进
MHC I
类和
II
类分子的重要新抗原在细胞表面呈递的方式对新抗原进行排序
。
然后可根据可制造性和
/
或其他标准进一步缩小排序靠前的新抗原的组
。
如下文将进一步详细描述的，排序主要基于新抗原的计算免疫原性
。
对于短新抗原，短新抗原的免疫原性至少部分地基于受试者的多个
HLA I
类等位基因中的至少一个等位基因呈递短新抗原并且不呈递所述短新抗原的种系同胞的概率来确定
。
类似地，对于长新抗原，长新抗原的免疫原性至少部分地基于受试者的多个
HLA II
类等位本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种用于对来自受试者肿瘤的用于受试者特异性免疫原性组合物的肿瘤特异性新抗原进行排序的方法，其包括：
a)
鉴定所述肿瘤中存在的多个体细胞突变；
b)
对于所述多个体细胞突变中的个别体细胞突变：
i)
至少部分地基于最佳短新抗原的免疫原性评分，从初始多种短新抗原确定所述最佳短新抗原；
ii)
至少部分地基于最佳长新抗原的免疫原性评分，从初始多种长新抗原确定所述最佳长新抗原；
iii)
将所述最佳短新抗原添加到短新抗原候选物列表；以及
iv)
将所述最佳长新抗原添加到长新抗原候选物列表；
c)
针对所述多个体细胞突变执行步骤
b
，其中所述短新抗原候选物列表在完成时包括所述多个体细胞突变的相应所述最佳短新抗原，并且其中所述长新抗原候选物列表在完成时包括所述多个体细胞突变的相应所述最佳长新抗原；
d)
按递减的免疫原性评分对所述短新抗原候选物列表进行排序；以及
e)
按递减的免疫原性评分对所述长新抗原候选物列表进行排序
。2.
如权利要求1所述的方法，其还包括：对于所述个别体细胞突变，鉴定包括突变氨基酸的最长新抗原序列；以及从所述最长新抗原序列鉴定所述初始多种短新抗原，其中所述初始多种短新抗原中的个别新抗原包括所述突变氨基酸并且具有介于最小数目与最大数目之间的氨基酸
。3.
如权利要求2所述的方法，其中所述初始多种短新抗原中的个别新抗原具有
8、9、10
或
11
个氨基酸
。4.
如权利要求2所述的方法，其还包括：对于所述受试者体内存在的多个
HLA I
类等位基因中的个别等位基因，确定所述初始多种短新抗原的相应新抗原
‑
等位基因评分
。5.
如权利要求4所述的方法，其中所述初始多种短新抗原中的个别新抗原和所述个别等位基因的所述新抗原
‑
等位基因评分至少部分地基于所述个别新抗原由所述个别等位基因呈递并且所述个别新抗原的种系同胞不由所述个别等位基因呈递的概率
。6.
如权利要求5所述的方法，其中所述概率至少部分地基于来自
MHC I
类机器学习模型的数据来确定，所述
MHC I
类机器学习模型被训练为确定所述多个
HLA I
类等位基因中的给定等位基因呈递某种抗原的概率
。7.
如权利要求4所述的方法，其还包括：对于所述初始多种短新抗原中的任意两种新抗原，其中所述两种新抗原中的一种新抗原包括所述两种新抗原中的另一种新抗原，从所述初始多种短新抗原去除所述两种新抗原中对于所述个别等位基因具有较低新抗原
‑
等位基因评分的新抗原
。8.
如权利要求7所述的方法，其还包括：鉴定短子序列，所述短子序列是包括所述初始多种短新抗原中的所有新抗原的所述最长新抗原序列的最短子序列，其中所述初始多种短新抗原中没有新抗原包括在所述初始多种短新抗原中的另一种新抗原中
。9.
如权利要求8所述的方法，其还包括：
确定所述个别等位基因呈递所述短新抗原组中的至少一种新抗原并且不呈递所述至少一种新抗原的种系同胞的概率
。10.
如权利要求2所述的方法，其还包括：确定所述短新抗原组中的个别新抗原的所述免疫原性评分，所述免疫原性评分至少部分地基于所述受试者的多个
HLA I
类等位基因中的至少一个等位基因呈递所述个别新抗原并且不呈递所述个别新抗原的种系同胞的概率
。11.
如权利要求2所述的方法，其还包括：确定所述受试者的多个
HLA I
类等位基因中的至少一个等位基因呈递所述短新抗原组中的至少一种新抗原并且不呈递所述至少一种新抗原的种系同胞的概率
。12.
如权利要求8所述的方法，其还包括：鉴定扩展的序列，所述扩展的序列是所述最长新抗原的子序列，所述子序列包括所述短子序列和在所述突变氨基酸每一侧上的第一最大数目的氨基酸；以及从所述扩展的序列鉴定长新抗原组，所述长新抗原组具有介于所述短子序列的长度与第二最大数目的氨基酸之间的长度范围
。13.
如权利要求
12
所述的方法，其中所述第一最大数目为
29。14.
如权利要求
12
所述的方法，其中所述第二最大数目为
30。15.
如权利要求
12
所述的方法，其还包括：从所述长新抗原组去除不满足可制造性条件的任何新抗原
。16.
如权利要求
12
所述的方法，其还包括：确定所述长新抗原组中的个别新抗原的所述免疫原性评分，其中所述免疫原性评分至少部分地基于所述受试者的多个
HLA II
类等位基因中的至少一个等位基因呈递所述个别新抗原并且不呈递所述个别新抗原的种系同胞的概率
。17.
如权利要求
16
所述的方法，其中所述概率至少部分地基于来自
MHC II
类机器学习模型的数据来确定，所述
MHC II
类机器学习模型被训练为确定所述多个
HLA II
类等位基因中的给定等位基因呈递某种抗原的概率
。18.
如权利要求1所述的方法，其还包括：基于免疫原性评分将所述长新抗原候选物列表修整为预定数目的排序靠前的长新抗原候选物
。19.
如权利要求1或
18
中任一项所述的方法，其还包括：提供用于可制造性分析的所述长新抗原候选物列表
。20.
如权利要求
19
所述的方法，其还包括：接收长新抗原候选物子组，所述长新抗原候选物子组至少部分地基于可制造性从...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱恩，
申请(专利权)人：亚马逊科技公司，
类型：发明
国别省市：