可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶的制备方法，该方法提出的水凝胶的聚合物前驱液的一步制备工艺为共混多种原料，包括甲基丙烯酰化明胶

【技术实现步骤摘要】
可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法


[0001]本专利技术属于一种医用粘合制剂及其制备方法，具体涉及一种适合应用于生理环境中组织损伤处粘附与修复的水凝胶的制备方法
。

技术介绍

[0002]具有粘附能力的水凝胶作为组织粘附领域的重要成员，近年来在粘合剂领域大放异彩
。
由水凝胶独特的三维网络结构所贡献的保水能力是一把双刃剑
。
优点在于为周围组织提供了相似的相容性环境，而缺点在于水合作用容易破坏水凝胶的粘附能力
。
所以，长期稳定的粘附能力
、
降解率与修复率的时空一致性等等，仍然是水凝胶粘合剂设计与制备过程中的重点与难点
。
[0003]目前能够实现组织粘附的水凝胶粘合剂主要包括预成型类和原位成型类
。
借助外部压迫力可以在短暂时间内实现预成型类水凝胶对组织的快速粘附
。
由于很难在湿润组织表面形成分子键合，预成型类水凝胶通常呈现弱但可逆的粘附力
。
为了兼顾水凝胶的界面适应性和不受溶胀影响的机械性能以提高粘附持久性，原位成型类水凝胶粘合剂以承载松散高分子链的液体状态被应用，随后需要固化过程以提升机械性能
。
暴露于外界环境刺激
(
如光
、
热
、
水分子等
)
的固化过程使松散的高分子链进一步聚合以增强聚合物链的密度
。
因此，原位成型类水凝胶粘合剂与组织基质形成分子键合，呈现出强和不可逆的粘附力
。
[0004]原位成型类水凝胶应当具备的基本条件包括可注射性
、
丰富的粘附位点
、
快速的固化过程以及与降解时空匹配的机械性能
。
甲基丙烯酰化明胶
(GelMA)
溶液可以满足可注射条件，并在光刺激下原位成胶以加固网络结构来满足快速固化的条件
。
由于其可控的胶凝时间和可调节的物理性质引起了人们的极大兴趣
。
尽管高能量的紫外线能给极大地缩短胶凝时间，但却伴随着对组织造成氧化性
DNA
损伤的风险
。
作为可替代的策略，波长较长的可见光可以减少组织损伤并提高细胞活力
。
此外，可见光可以以较低的能量更深地穿透组织
。
曙红
Y
可见光体系是一个被
FDA
批准的安全的光交联体系，非常适合应用于组织工程领域
。
聚合过程中，曙红
Y
的三重态可以接受来自共引发剂三乙醇胺的氢原子，而共聚单体
N
‑
乙烯基己内酰胺可以加速甲基丙烯酰化明胶的凝胶化
。
尽管已经证明了
GelMA
水凝胶在原位交联过程中通过形成稳定的粘附力来有效密封组织损伤的潜力，但是纯
GelMA
水凝胶较弱的湿粘附力阻碍了它们对潮湿表面的粘附
。
此外，纯
GelMA
水凝胶由于其不均匀的交联密度和广泛的缠结而易碎
。
这些缺陷有望通过复合其他材料来改善
。
[0005]天然的生物分子硫辛酸
(TA)
中存在着动态共价二硫键和非共价氢键，使
TA
能够以分层自组装的方式构建超分子聚合物网络
。TA
中五元环的二硫键在
70℃
的熔融温度下发生热引发开环聚合反应，形成具有粘性流体状态的聚硫辛酸
(P(TA))。P(TA)
在冷却至生理温度
(37℃)
时，氢键二聚化的羧基侧链会与线性共价主链发生部分交联，从而呈现出高粘附能力的溶
‑
凝胶状态
。
因此，
P(TA)
独特的性质有望为
GelMA
基胶水型水凝胶粘合剂提供丰富的粘附位点
。
此外，如果
GelMA
可以通过添加无机纳米颗粒来提升粘附能力和机械性能，那么生产可持续性粘附的水凝胶粘合剂的想法将会是有希望的
。
在基于受牡蛎启发的生物矿
化有机
‑
无机杂化粘合剂的前人研究中，已将非常小的无定形碳酸钙
(ACC)
或无定形磷酸钙
(ACP)
纳米颗粒作为交联剂，在聚丙烯酸
(PAAc)
水溶液中原位制备并稳定，从而形成在水环境中相当稳定的杂化粘合剂
。
但这种高流动性且重复粘附的粘合剂缺乏固化过程，潮湿环境中的长期粘附能力仍然是它的软肋
。
所以假定以
P(TA)
和
PAAc/ACP(PA)
作为添加剂以复合
GelMA
，能提升可见光引发交联的水凝胶粘合剂的粘附能力和机械韧性
。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶的制备方法；本专利技术的第二目的在于提供一种生理环境中兼具稳定的组织粘附能力和生物降解性的水凝胶粘合剂
。
[0007]技术方案：一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法，包括以下步骤：
[0008](1)
将共引发剂
、
共聚单体
、
聚丙烯酸
/
无定形磷酸钙和聚硫辛酸，依次溶解于超纯水，搅拌均匀，得到部分前体溶液
①
；所述的共引发剂为有机胺类化合物；
[0009](2)
将甲基丙烯酰化明胶溶解于部分前体水溶液
①
，在恒定温度环境下搅拌均匀，得到部分前体溶液
②
；
[0010](3)
将可见光引发液避光溶解于部分前体水溶液
②
，充分搅拌均匀后得到聚合物前驱液，转移至可传输设备中避光保存；
[0011](4)
将聚合物前驱液原位注射至组织的受损靶点，实现初级粘附，经过可见光照射后，得到稳定粘附的水凝胶
。
[0012]所述步骤
(1)
中，聚丙烯酸
/
无定形磷酸钙的具体配制为：将丙烯酸和热引发剂分别溶解于超纯水中，于恒定温度环境中反应固定时间，得到聚丙烯酸，随后将聚丙烯酸和氯化钙溶解于超纯水中，搅拌状态下，以固定速率逐滴加入磷酸氢二钠溶液，反应物经冷冻干燥及研磨后即得聚丙烯酸
/
无定形磷酸钙粉末
。
[0013]所述的热引发剂包括过硫酸铵或过硫酸钾；丙烯酸和热引发剂的最终浓度分别为
17
～
27
％
(V/V)
和
0.8
～
1.6
％
(g/ml)
；获得聚丙烯酸的反应温度为...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)
将共引发剂
、
共聚单体
、
聚丙烯酸
/
无定形磷酸钙和聚硫辛酸，依次溶解于超纯水，搅拌均匀，得到部分前体溶液
①
；所述的共引发剂为有机胺类化合物；
(2)
将甲基丙烯酰化明胶溶解于部分前体水溶液
①
，在恒定温度环境下搅拌均匀，得到部分前体溶液
②
；
(3)
将可见光引发液避光溶解于部分前体水溶液
②
，充分搅拌均匀后得到聚合物前驱液，转移至可传输设备中避光保存；
(4)
将聚合物前驱液原位注射至组织的受损靶点，实现初级粘附，经过可见光照射后，得到稳定粘附的水凝胶
。2.
根据权利要求1所述的一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤
(1)
中，聚丙烯酸
/
无定形磷酸钙的具体配制为：将丙烯酸和热引发剂分别溶解于超纯水中，于恒定温度环境中反应固定时间，得到聚丙烯酸，随后将聚丙烯酸和氯化钙溶解于超纯水中，搅拌状态下，以固定速率逐滴加入磷酸氢二钠溶液，反应物经冷冻干燥及研磨后即得聚丙烯酸
/
无定形磷酸钙粉末
。3.
根据权利要求2所述的一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述的热引发剂包括过硫酸铵或过硫酸钾；丙烯酸和热引发剂的最终浓度分别为
17
～
27
％
(V/V)
和
0.8
～
1.6
％
(g/ml)
；获得聚丙烯酸的反应温度为
60
～
80℃
，反应时间为
45
～
75min
；所述的聚丙烯酸和氯化钙的终浓度分别为3～7％
(W/W)
和
1.5
～
2.7
％
(W/W)
，磷酸氢二钠溶液的浓度为2～3％
(g/ml)
，聚丙烯酸
‑
氯化钙前体液与磷酸氢二钠溶液的体积比为6～
3.75
：1；磷酸氢二钠溶液的滴加速率为1～
3mL/min。4.
根据权利要求1所述的一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤
(1)
中，聚硫辛酸的具体配制为：将硫辛酸在恒定温度下溶解于缓冲液中，再将反应溶液转移至恒定温度环境中静置固定时间，得到聚硫辛酸溶液
。5.
根据权利要求4所述的一种可见光引发交联的原位可注射水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述缓冲液是浓度为
18
～
22
％
(g/ml)
的三羟基甲基氨基甲烷水溶液，溶解过程的反应温度为
60
～
80℃
，溶解反应时间为
45
～
75min
，静置过程的反应温度为
10
～
30℃
，静置反应时间大于
12h。6.
根据权利要求1所述的一种可...

【专利技术属性】
技术研发人员：张天柱，梁敏，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：