一种脱氧核糖衍生物的制备的方法技术

本发明专利技术提供

【技术实现步骤摘要】
一种脱氧核糖衍生物的制备的方法


[0001]本专利技术属于糖化学合成
，具体涉及核苷酸中间体脱氧核糖衍生物的合成方法
。

技术介绍

[0002]碱性脱氧核糖核苷
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖是天然
AP
位点上的糖残基的结构类似物，是
DNA
中核苷酸的糖苷键水解的结果
。
核苷类似物是一类已被证明在体外和体内都能发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，已成为治疗病毒感染和癌症的广泛研究的课题
。
[0003]1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖5羟基保护化合物是合成治疗性寡核苷酸相应酰胺的关键前体，并且可用于其他复杂分子的组装，是有机化学和医药领域非常重要的合成中间体，特别是被广泛应用于核苷类似物的合成中间体
。
[0004]目前
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖5羟基保护化合物的合成方法主要有如下几种：路线一
)、
以2‑
脱氧
‑
D
‑
核糖为原料，酸性条件下和甲醇反应得到甲氧糖，用对甲基苯甲酰氯在吡啶作溶剂的条件下转化为缩醛化合物
。
随后，在三氟化硼乙醚存在下用三乙基硅烷脱甲氧基
。
经过甲醇
/
甲醇钠强碱性条件下脱对甲基苯甲酰基，然后与二甲氧基三苯甲基氯反应合成5‑
O
‑
二甲氧基三苯甲基
‑
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖，得到了合成磷酸酰胺的前体化合物，这条路线的总收率为
74%。
其合成路线如下：
。
[0005]路线二
)、
根据
Janez Plavec
等人报道了（
J.Am.Chem.Soc.1993,115,9734
–
9746.
）以对甲基苯甲酰基取代的甲氧糖为原料，酸性条件下甲氧糖氯代为氯糖，用三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈（
AIBN
）脱氯，经过甲醇
/
甲醇钠强碱性条件下脱对甲基苯甲酰基，然后与4‑
甲氧基三苯甲基氯反应得到
MMTr
取代的
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
核糖衍生物
。
[0006]路线三
)、
以2‑
脱氧腺苷一水合物为原料，使用苯甲酰氯和4‑
二甲氨基吡啶进行酰化形成酯类化合物，在
100℃
条件下和乙酸酐发生乙酰化反应形成缩醛，在一当量无水溴化锌的催化下缩醛与乙硫醇在干燥的二氯甲烷得到硫缩醛，在
1,4
‑
二氧六环的溶剂使用氢化钙反应得到1位无取代基的化合物，接着用新制的甲醇钠脱掉苯甲酰基，在无水吡啶中使用过量的
4,4'
‑
二甲氧基三苯甲基氯来合成
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖衍生物
。
该反应过程原料价格昂贵，反应过程复杂，原子收率小，且反应过程中用到氢化钙，在工业化生产中不安全
。
其合成路线如下：
。
[0007]综上所述，合成
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖5羟基保护类化合物都需要先合成
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
核糖中间体，在该过程中需要先对5位羟基保护，对1位进行处理后脱5保护基，生成二醇后再上保护基团生成
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖5羟基保护类化合物，其中
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
核糖由于极性大，水溶性良好，导致纯化困难，需要色谱分离，难以产业化，并会造成操作过程
繁琐，试剂大量浪费，成本高，没有原子经济性等问题
。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是克服当前技术中的不足，提供一种
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖5羟基保护类化合物的制备方法，其可应用于核苷衍生物进一步反应
。
本专利技术反应路线选择性高
、
反应产率高
、
操作简便
、
具有较好应用前景
。
[0009]为了解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：以2位取代
‑
D
‑
呋喃糖为原料，首先进行1位甲基化后使用氯代三苯甲基化试剂直接对5位羟基进行取代，随后脱1‑
甲氧基形成
1,2
‑
二脱氧
‑
D
‑
呋喃糖5羟基保护化合物
。
[0010]具体地，本专利技术首先提供一种式
II
和式
Ⅶ
化合物的制备方法，包括如下步骤，式
I
化合物在酸存在下发生消除反应制备得到式
II
和式
VII
化合物，其合成路线如下：其中，式中
R
为或
[0011]X
为
O
或
NH2，
“”
表示键可以不存在；
R1为
H
，卤素
、
任选取代的芳基
、
任选取代的杂芳基
、
任选取代烷氧基；
R2为
H
，任选取代的芳基
、
任选取代的杂芳基
、
任选取代烷基
。
[0012]本专利技术还提供一种式
Ⅴ
化合物脱氧核糖衍生物的的制备方法，其包括如下步骤：步骤一）
、
式
II
化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅲ化合物；步骤二）
、
式Ⅲ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅳ化合物；步骤三）
、
式Ⅳ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式
Ⅴ
化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；其中，式
II、
式Ⅲ、
式Ⅳ及式
Ⅴ
化合物结构如下：，，和
[0013]R1为
H
，卤素
、
任选取代的芳基
、
任选取代的杂芳基或任选取代烷氧基；
R3为羟基保护基，优选
DMTr、MMTr
和
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种式
II
和式
Ⅶ
化合物的制备方法，其特征在于，式
I
化合物在酸存在下发生消除反应制备得到式
II
和式
VII
化合物，其合成路线如下：其中，式中
R
为或
X
为
O
或
NH2，
“”
表示键可以不存在；
R1为
H
，卤素
、
芳基
、
杂芳基或烷氧基；
R2为
H
，的芳基
、
杂芳基或烷基
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
R1为
H、F、
硝基苯
、
乙基甲氧基
、
甲氧基
、
乙氧基
、
丙氧基
、C4烷氧基
、C5烷氧基
、C6烷氧基
、C7烷氧基
、C8烷氧基
、C9烷氧基
、C
10
烷氧基
、C
11
烷氧基
、C
12
烷氧基
、C
13
烷氧基
、C
14
烷氧基
、C
15
烷氧基
、C
16
烷氧基
、C
17
烷氧基和
C
18
烷氧基中一种；
R2为
H、
甲基
、
氰基中一种
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸或醋酸，所述的消除反应的反应温度为
50
‑
100℃。4.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸或醋酸的水溶液，所述的消除反应的反应温度为
70
‑
90℃。5.
一种制备式
Ⅴ
化合物脱氧核糖衍生物的的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一）
、
式
II
化合物与甲基化试剂进行甲基化反应制备得到式Ⅲ化合物；步骤二）
、
式Ⅲ化合物选择性对羟基保护得到式Ⅳ化合物；步骤三）
、
式Ⅳ化合物在还原剂存在条件下选择性还原脱甲氧基制备得到式
Ⅴ
化合物，所述的还原剂为烷基硅烷；其中式
II
化合物是根据权利要求1‑2任一项所述的制备方法制备得到，式
II、
式Ⅲ、
式Ⅳ及式
Ⅴ
化合物结构如下：，，和其中，
R1为
H
，卤素
、
芳基
、
杂芳基或烷氧基；
R3为羟基保护基
。6.
根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
R1为
H、F、
硝基苯
、
乙基甲氧基
、
甲氧基
、
乙氧基
、
丙氧基
、C4烷氧基
、C5烷氧基
、C6烷氧基
、C7烷氧基
、C8烷氧基
、C9烷氧基
、C
10
烷氧基
、C
11
烷氧基
、C
12
烷氧基
、C
13
烷氧基
、C
14
烷氧基
、C
15
烷氧基
、C
16
烷氧基
、C
17
烷氧基和
C
18
烷氧基中一种；
R3为
DMTr、MMTr
和
Tr
中一种
。7.
根据权利要求5所述的式
Ⅴ
化合物的制备方法，其特征在于，步骤一）中所述甲基化试剂为甲醇；所述甲基化反应在酸催化下进行，所述的酸为乙酰氯
、
对甲苯磺酸或硫酸；所
述甲基化反应温度为0‑
20℃
，反应时间为2‑
4h
；所述的式Ⅱ所示化合物和酸摩尔比为1：
0.08
‑
0.12。8.
根据权利要求7所述式
Ⅴ
化合物的制备方法，其特征在于，步骤二）中式Ⅲ化合物与羟基保护试剂反应得到式Ⅳ化合物，所述的羟基保护试剂为双对甲氧基三苯甲基氯硅烷
、4
‑
甲氧基三苯甲基氯硅烷和三苯甲基氯硅烷中一种；步骤二）在有机溶剂中进行反应，所述的溶剂选自吡啶
、DMF
和
2,6
‑
二甲基吡啶中的一种或多种
。9.
根据权利要求8所述的式
Ⅴ
化合物的制备方法，其特征在于，所述的式Ⅲ化合物与羟基保护试剂反应温度为室温；反应时间为3‑
4 h
；式Ⅲ化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈振昌，张红娟，周观燊，孙响响，
申请(专利权)人：北京瑞博奥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：