一种2`-位取代嘧啶类核苷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2'

【技术实现步骤摘要】
一种2
’‑
位取代嘧啶类核苷的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种2
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位取代嘧啶类核苷的制备方法，属于化学合成领域。

技术介绍

[0002]核酸药物是指可用于治疗疾病的核酸本身或与之密切相关的化合物，包括天然核苷酸和经化学修饰的核苷酸，通过碱基互补配对机制特异性识别内源性核酸序列，从而发挥作用。除基因治疗以外，用于治疗的核酸还可通过抑制DNA或RNA的表达，从而抑制与疾病相关的异常蛋白表达，且不影响其他蛋白的表达。与抗体药物相比，核酸药物表现出超过抗体药物的功效和安全性，又因相对较小的分子量而利于药企批量生产。这些特点，使核酸药物有望应用于以前难以治疗的癌症和遗传性疾病，以及流感等病毒感染引起的疾病。
[0003]近年来，核酸药物取得了长足的发展，但核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。化学修饰技术可以较好地解决上述问题，其中，对核糖结构中2
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位的羟基进行改造是一种十分常用的修饰技术，2
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位羟基经结构修饰的核苷单体广泛存在与目前已上市和在研的核酸药物中，因此，市场对该类核苷单体的需求日益增长。
[0004]目前针对2
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位羟基取代嘧啶类核苷最快捷的制备方法为Saroj K.Roy和Jin
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yan Tang开发的使用脱水尿苷或脱水胞苷与醇镁反应，直接开环得到2
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位羟基氢被烷基取代的化合物(Org.Process.Res.Dev.,2000,4,170
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171)，由脱水尿苷和脱水胞苷制备2
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O
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甲基尿苷和2
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O
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甲基胞苷的收率分别为89％和76％，该法的问题在于，反应条件苛刻，同时，在开环反应过程中，会有5％至10％的二聚体生成，此外，开环反应结束并淬灭后，镁盐难以去除，所得到的产品极易造成炽灼残渣不合格(>5％)的情况。同时，Urtzi Legorburu,Colin B.Reese和Quanlai Song开发的使用脱水尿苷或脱水胞苷与甲氧基乙醇铝反应，直接开环得到2
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位羟基氢被甲氧基乙基取代的化合物(Tetrahedron,1999,55,5635
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5640)，该法同样也有上述问题，由于存在以上的困难和缺陷，上述方法难以产业化放大。
[0005]因此，开发一种易于产业化的2
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位取代嘧啶类核苷的合成工艺，具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种2
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位取代嘧啶类核苷的制备方法，能够稳定得到合格产品，易于产业化。
[0007]本专利技术提供的2
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位取代嘧啶类核苷的制备方法，包括如下步骤：
[0008]1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；
[0009][0010]式中，R1为氢或甲基，X为＝O或＝NH；
[0011]2)式III所示化合物经选择性5
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位保护反应得到式IV所示化合物；
[0012][0013]式III中，R2为双对甲氧基三苯甲基，X为＝O或＝NH；
[0014]3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；
[0015][0016]式V和式VI中，R1的定义同式I，R2的定义同式IV，R为甲基或甲氧基乙基；
[0017]4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2
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位取代嘧啶类核苷；
[0018][0019]式VII和式VIII中，R的定义同式V和式VI，R1的定义同式I。
[0020]上述的制备方法中，步骤1)中，所述脱水反应在碳酸二苯酯和碱的存在下进行；
[0021]所述碱为NaHCO3、NaOH或NaOCH3；
[0022]所述脱水反应在N,N
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二甲基甲酰胺中进行。
[0023]上述的制备方法中，所述脱水反应的条件如下：
[0024]反应温度为80℃至回流；反应时间为4～12h；
[0025]式I所示化合物或式II所示化合物、所述碳酸二苯酯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.5：0.02～0.05。
[0026]上述的制备方法中，步骤2)中，所述选择性5
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位保护反应在保护试剂、吡啶和4
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二甲氨基吡啶的作用下进行；
[0027]所述保护试剂为双对甲氧基三苯基氯甲烷；
[0028]所述选择性5
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位保护反应在二氯甲烷或1,2
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二氯乙烷中进行。
[0029]上述的制备方法中，所述选择性5
’‑
位保护反应的反应条件如下：
[0030]反应温度为20～80℃；反应时间为4～24h；
[0031]式III所示化合物、所述保护试剂、吡啶与所述4
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二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.02～0.05。
[0032]上述的制备方法中，步骤3)中，所述醇镁按照下述方法制备：
[0033]将镁条或镁片经稀盐酸浸泡后采用醇进行冲洗，擦干后混悬于所述醇中，加热待镁条或镁片完全溶解；
[0034]所述醇为甲醇或乙二醇单甲醚；
[0035]所述开环反应以所述醇为溶剂。
[0036]上述的制备方法中，所述开环反应的条件如下：
[0037]反应温度为60～150℃；反应时间为5～24h；
[0038]式IV所示化合物与所述醇镁的摩尔比为1：2～8。
[0039]上述的制备方法中，步骤4)中，所述脱保护反应在酸或酸与水的混合液中进行；
[0040]所述酸为甲酸或含0～3个卤素取代的乙酸；
[0041]所述酸与所述水的体积比为1：0～1。
[0042]上述的制备方法中，所述脱保护反应的条件如下：
[0043]反应温度为20～80℃；反应时间为2～16h。
[0044]本专利技术方法中，各步骤中溶剂的使用量均为本领域人员公知的用量。
[0045]与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：
[0046]1、本制备方法对不同的底物具有较好的普适性；
[0047]2、本制备方法使用了受保护的脱水嘧啶核苷进行开环反应，改善了底物的溶解性，反应条件较原路线温和；
[0048]3、本制备方法避免了在开环过程中二聚体的生成，提高了收率；
[0049]4、本制备方法能够稳定有效的除盐，得到的产品没有无机盐残留，质量稳定；
[0050]5、本制备方法中的中间体(5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2'
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位取代嘧啶类核苷的制备方法，包括如下步骤：1)式I或式II所示化合物经脱水反应得到式III所示化合物；式中，R1为氢或甲基，X为＝O或＝NH；2)式III所示化合物经选择性5'
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位保护反应得到式IV所示化合物；式IV中，R2为双对甲氧基三苯甲基，X为＝O或＝NH；3)在醇镁的作用下，式IV所示化合物经开环反应得到式V或式VI所示化合物；式V和式VI中，R1的定义同式I，R2的定义同式IV，R为甲基或甲氧基乙基；4)式V或式VI所示化合物经脱保护反应得到式VII或式VIII所示2'
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位取代嘧啶类核苷；式VII和式VIII中，R的定义同式V或式VI，R1的定义同式I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述脱水反应在碳酸二苯酯和碱的存在下进行；所述碱为NaHCO3、NaOH或NaOCH3；所述脱水反应在N,N
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二甲基甲酰胺中进行。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述脱水反应的条件如下：反应温度为80℃至回流；反应时间为4～12h；
式I所示化合物或式Ⅱ所示化合物、所述碳酸二苯酯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.5：0.02～0.05。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述选择性5'
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位保护反应在保护试剂、吡啶和4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亚周，刘一标，周观燊，陈振昌，张红娟，
申请(专利权)人：北京瑞博奥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：