肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法技术

本发明专利技术提出了肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评估方法，包括：收集

【技术实现步骤摘要】
肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法


[0001]本专利技术属于肝内胆管细胞癌预后预测
，尤指肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法
。

技术介绍

[0002]胆管细胞癌
(Cholangiocarcinoma,CCA)
是指胆管上皮细胞恶变所致肿瘤，根据其不同发生的部位，可分为肝内胆管细胞癌
(Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC)、
肝门部胆管细胞癌
(
也称
Klatskin
癌
)
和肝外胆管细胞癌
。ICC
在致癌机制和生物学行为上与肝细胞癌不同，在临床特征
、
影像学特征和治疗策略上又与肝门部和肝外胆管细胞癌不同，目前认为
ICC
是一种独特的肝胆管肿瘤
。ICC
的发病机制及病因尚未明确，相关危险因素包括原发性硬化性胆管炎
、
慢性肝内胆管结石
、
肝吸虫感染
、
慢性肝炎病毒感染
(
特别是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒
)、
肝硬化以及酒精
。
对于早期肝内胆管细胞癌且可手术切除的患者来说，根治性肿瘤切除是目前唯一可能治愈该病的手段，对比局部切除或无法切除的
ICC
患者可以获得更长生存时间，据报道，
ICC
根治性手术切除后的5年总生存率在
20
％～
35
％之间
。
不幸的是，
ICC
早期症状不明显
、
体征不典型，缺乏有效的筛查指标及手段，难以早期发现，且胆道相关恶性肿瘤普遍具有强侵袭性的生物学特性，导致大部分
ICC
患者确诊时已处于肿瘤晚期，难以手术切除，而对于不可切除或只能进行局部切除的
ICC
患者，预后极差，5年生存率不到
10
％，尽管目前存在系统治疗
、
局部治疗
、
放射治疗及免疫靶向治疗等多种治疗手段，但综合治疗效果仍十分有限
。
[0003]临床筛查是指应用快速
、
简便的检验与检查手段，在检查人群中识别潜在的患病群体，从而进一步诊疗的过程
。
延迟的临床筛查和诊断将会降低临床实体肿瘤手术切除治愈性的可能性
(
例如
ICC)
，因此临床筛查对于
ICC
患者的诊断及治疗极其重要
。
目前临床诊断
ICC
的主要手段是通过电子计算机断层扫描
(Computed Tomography,CT)、
核磁共振成像
(Magnetic Resonance Imaging,MRI)
等影像学检查，并且随着现代影像学技术的发展，
ICC
诊断的特异性及灵敏性均已到较大提高，具有较高的诊断参考价值
。
而且，临床医生通过上述检查还可了解手术切除肿瘤的安全性和可行性
。
虽然
CT
联合
MRI
检查能极大地降低
ICC
漏诊及误诊率，但由于在行
CT、MRI
检查时患者等待时间较久
、
患者花费的费用较高，且基层医院往往缺乏经验丰富的影像学医生，不能作出正确的影像学诊断，因此
CT
联合
MRI
检查难以在
ICC
的筛查中普及，不能作为人群体检筛查肿瘤的首选项目
。
[0004]基于现有的情况，在大多数患者就诊时已处于肿瘤晚期，失去根治性切除的机会，而根治性切除是目前
ICC
唯一可能的治愈手段，在了解
ICC
患者预后的相关因素，进而采取有力的治疗措施改善患者的预后也非常重要，但目前影响
ICC
患者预后的因素在临床上也存在较大争议，怎么改善目前
ICC
患者预后较差的情况是当前任务
。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提出肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，通
过从
ICC
的筛查
、
预后影响因素两个方面进行回归性分析，构建联合筛查指标，比较联合指标与
CA19
‑
9、CA125
单独指标在筛查
ICC
优劣性，以期为早期发现
ICC
提供一定依据
。
第二步，分析
ICC
患者预后相关的危险因素；拟为改善肝内胆管细胞癌患者预后
、
提高患者的远期生存提供一定的理论依据
。
[0006]为了达到上述目的，在本专利技术的提供肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，方法包括：
[0007]步骤
1、
收集
ICC
患者的诊疗信息并形成作为
ICC
病例组的数据集，收集健康体检人群的诊疗信息并形成作为对照组的数据集；其中，所述
ICC
患者为确诊肝内胆管细胞癌并具有完整临床诊疗信息及随访的患者；
[0008]步骤
2、
从对
ICC
病例组和对照组数据集中各单独指标进行统计学差异性检验，获取与统计学有差异的单独指标变量，所述单独指标变量包括8个：
CA19
‑
9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT
和
AST
；其中，所述
ICC
病例组中的上述8个单独指标变量均高于所述对照组的单独指标变量；
[0009]步骤3：分析比较所述述8个单独指标对
ICC
的诊断价值，包括：
[0010]构建所述8个单独指标的
ROC
曲线并计算
AUC
得到所述8个单独指标
AUC
值，从而得到所述8个单独指标中
AUC
值最大的单独指标为
CA19
‑9；其中，
AUC
值越大对
ICC
的诊断价值越高；
[0011]将
ROC
曲线中最大约登指数对应的检测值作为对应单独指标的对
ICC
的诊断阈值，并评估对应单独指标的灵敏度和特异度，从而得到灵敏度最高的单独指标为
CA19
‑
9@
，特异度最高的单独指标为
CA19
‑
9$
，其中，
CA19
‑
9@
表示以所述诊断阈值对
ICC
进行评估的单独指标，
CA19
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评估方法，其特征在于，所述方法包括：步骤
1、
收集
ICC
患者的诊疗信息并形成作为
ICC
病例组的数据集，收集健康体检人群的诊疗信息并形成作为对照组的数据集；其中，所述
ICC
患者为确诊肝内胆管细胞癌并具有完整临床诊疗信息及随访的患者；步骤
2、
从对
ICC
病例组和对照组数据集中各单独指标进行统计学差异性检验，获取与统计学有差异的单独指标变量，所述单独指标变量包括8个：
CA19
‑
9、CA125、AFP、CEA、GGT、ALP、ALT
和
AST
；其中，所述
ICC
病例组中的上述8个单独指标变量均高于所述对照组的单独指标变量；步骤3：分析比较所述述8个单独指标对
ICC
的诊断价值，包括：构建所述8个单独指标的
ROC
曲线并计算
AUC
得到所述8个单独指标
AUC
值，从而得到所述8个单独指标中
AUC
值最大的单独指标为
CA19
‑9；其中，
AUC
值越大对
ICC
的诊断价值越高；将
ROC
曲线中最大约登指数对应的检测值作为对应单独指标的对
ICC
的诊断阈值，并评估对应单独指标的灵敏度和特异度，从而得到灵敏度最高的单独指标为
CA19
‑9@
，特异度最高的单独指标为
CA19
‑9$
，其中，
CA19
‑9@
表示以所述诊断阈值对
ICC
进行评估的单独指标，
CA19
‑9$
表示以临床阈值对
ICC
进行评估的单独指标；步骤
4、
构建联合指标并分析比较所述联合指标对
ICC
的诊断价值，包括：采用
ROC
曲线推导的诊断阈值将所述8个单独指标变量转换为二分类变量，依次以
CA19
‑9@
和
CA19
‑9$
作为基础与其他单独指标进行联合试验以构建联合指标，从而得到灵敏度均显著高于单独指
CA19
‑9@
和
CA19
‑9$
的联合指标包括6个：
CA19
‑9@
+CA125、CA19
‑9@
+GGT、CA19
‑9@
+ALP、CA19
‑9$
+CA125、CA19
‑9$
+GGT、CA19
‑9$
+ALP
；以是否患有
ICC
为结局指标，将所述6个联合指标作为自变量构建二元
Logistic
回归模型以计算预测概率值，然后通过构建
ROC
曲线和计算
AUC
值以评估各个预测概率值对
ICC
的诊断价值，从而得到所述6个联合指标的
AUC
值均显著高于单独指标
CA19
‑9的
AUC
值；步骤
5、
从所述
ICC
病例组的相关数据中筛选指标进行统计学描述，并采用
Kaplan
‑
Meier
法评估
ICC
患者的生存时间；其中，所述生存时间是指确诊日期与死亡日期或最后一次随访之间的时间间隔；步骤
6、
将所述筛选指标作为单独因素纳入
Cox
回归模型进行单独因素分析，判断每个单独因素对
ICC
的生存时间存在的影响以区分其是危险因素或保护因素，从而得到所述筛选指标中肿瘤大小
、TNM
分期
、
是否行根治性手术
、CA19
‑
9、CA125、CEA
，
GGT、ALP
和肝功能分级作为
ICC
患者的生存时间的危险因素；步骤
7、
通过最大偏似然估计的似然比检验，将所述筛选指标中的性别
、
年龄
、
肿瘤大小
、TNM
分期
、
是否行根治手术
、D
‑
二聚体
、
肝功能分级
、CA19
‑
9、CA125、CEA、GGT、ALP
和
ALT
纳入以构造多因素
Cox
回归模型进行多因素
Cox
分析，从而得到年龄
、TNM
分期和
GGT
作为
ICC
患者的生存时间的危险因素
。2.
根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤3中，还包括：采用
Delong
检验评估所述8个单独指标中的
CA19
‑9与其余单独指标对
ICC
的诊断价值中的
AUC
值是否存在统计学差异，从而得到
CA19
‑9与
AFP、ALT、AST
对
AUC
值的差异有统计学
意义；采用
McNemar's
检验评估所述8个单独指标分别与
CA19
‑9$
、CA19
‑9@
对
ICC
的诊断价值中的灵敏度及特异度是否存在统计学差异，从而得到
ALT、AST
和
CA19
‑9$
分别与
CA19
‑9@
的灵敏度差异有统计学意义，
AFP、CEA、ALT
和
AST
分别与
CA19
‑9@
的特异度差异有统计学意义，
ALT、AST
分别与
CA19
‑9$
的灵敏度差异有统计学意义，
AFP、CEA、ALT
和
AST
分别与
CA19
‑9$
的特异度差异有统计学意义
。3.
根据权利要求1所述的肝内胆管细胞癌筛查指标及其预后因素的分析评价方法，其特征在于，在所述步骤4中，还包括：采用
Delong
检验评估所述6个联合指标与
CA19
‑9相比对
ICC
的诊断价值中的
AUC
值是否存在统计学...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建平，黄炜基，刘尊龙，任飞，
申请(专利权)人：中山大学孙逸仙纪念医院，
类型：发明
国别省市：