减轻神经病变和神经病变症状以及治疗癌症的方法技术

本文公开了用于使用皂化蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减轻神经病变和神经病变症状以及治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于
2021
年1月9日提交的第
63/135,579
号美国临时申请
、
于
2021
年1月9日提交的第
63/135,585
号美国临时申请和于
2021
年3月
11
日提交的第
63/159,809
号美国临时申请的优先权
。
[0003]序列表
[0004]本申请包含已经以名为“序列表
.txt”的
ASCII
文本文件电子提交的序列表
。ASCII
文本文件创建于
2022
年1月5日，大小为
1.10KB。ASCII
文本文件中的材料的全部内容借此通过引用并入
。


[0005]本公开涉及神经病变或神经病变症状的减轻；神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和神经再生的促进；以及癌症的治疗
。

技术介绍

[0006]神经病变是成人和儿童周围神经系统的一种常见疾病，影响着世界上约2‑7％的人口
(Callaghan
等，
(2015)JAMA.
；
314:2172
‑
2181)。
它与急性
、
慢性或幻觉性疼痛
、
麻木和肌肉无力以及许多其他症状有关联
。
神经病变有多种病因，包括基础疾病，如自身免疫性疾病
、
肿瘤
、
外伤
、
感染
、
代谢问题
、
遗传原因以及接触毒素和药物如化疗
(Hakim
等，
(2019),J.Clin&Exp Pharmacol.
；
9(4):262)
或高剂量的许多常见的膳食补充剂
(
如维生素
B6、
吡哆醇
)。
[0007]在弱势群体中，如接受化疗的癌症患者，神经病变的患病率被认为甚至更高
。
例如，在用多种药剂治疗的患者中，化疗诱导的周围神经病变
(CIPN)
的总发生率估计约为
38
％
(Hershman(2014)J Clin Oncol,
；
32:1941
‑
1967)。CIPN
是显著的副作用，它限制用于癌症治疗的许多一线药剂的剂量和潜在的有效性
。
[0008]神经病变常伴有神经损伤
。
虽然周围神经损伤的病理生理学和涉及自发再生的机制开始被理解，但寻找显著改善损伤后神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和
/
或神经再生的治疗一直是难以实现的目标
。
此外，尽管神经病变广泛流行，但该病症的治疗选择通常不治疗潜在的病因，而是仅提供症状缓解
。
因此，对于神经病变的附加治疗选择有显著的需求
。
许多神经毒剂和治疗对于许多类型癌症的治疗是至关重要的，并且癌症本身微妙地损害周围神经系统
(Housley SN
等人，
Cancer Res.2020Jul1
；
80(13):2940
‑
2955)。
[0009]癌症的治疗通常包括放射疗法
、
类固醇和化疗，这些疗法常常不能被患者很好地耐受
。
免疫系统在各种类型的癌症中起作用，并且癌症免疫疗法涉及患者的免疫系统对癌细胞的攻击
。
常常作为耐受性不佳的治疗的替代方案，免疫疗法包括用免疫检查点抑制剂治疗，免疫检查点抑制剂靶向表达例如程序性死亡配体
1(PDL1)
的特定蛋白质的癌细胞
。
此外，虽然免疫疗法已经成功地用于患有某些癌症的受试者，但是仍然非常需要对免疫疗法进行微调，以便开发出副作用最小且功效最大的安全且有效的治疗选择
。
[0010]胃肠
(GI)
癌，包括结直肠癌
、
胃癌
、
食道癌和胰腺癌，是恶性疾病和死亡的主要全球原因
。
胃癌是第五大最常诊断的癌症，也是全球第三大癌症死亡原因
(Leiting,J.L.,&Grotz,T.E.(2019).World J.of Gastrointest.Oncol.11(9),652
–
664)。
此外，结直肠癌在美国是癌症死亡的第二大常见原因
(American Cancer Society,Colorectal Cancer Facts&Figures2020
‑
2022.Atlanta,Ga)。
[0011]GI
癌例如转移性结直肠癌
(mCRC)
预后不良，5年生存率约为
14
％
(Siegel RL
等
(2020).CA Cancer J Clin.70(3):145
‑
64.)。
手术
、
放疗和化疗是结直肠癌治疗的关键组成部分
。
患有复发性和转移性疾病的某些患者可以通过手术挽救，但化疗仍然是晚期结直肠癌的主要治疗方法
。
针对
mCRC
的主要一线化疗方案和二线化疗方案是基于5‑
氟尿嘧啶
(5
‑
FU)
‑
/
卡培他滨的组合疗法，包括：
FOLFOX(5
‑
FU、
奥沙利铂和亚叶酸
)、FOLFIRI(5
‑
FU、
亚叶酸和伊立替康
)
和
CAPOX(
卡培他滨和奥沙利铂
)(Sonbol MB
等，
(2019).JAMA Oncol
；
e194489)。FOLFOX
中的奥沙利铂会导致显著的
CIPN
，并影响患者的生活质量，因此肿瘤学家经常被迫减少或停止奥沙利铂的剂量，这可对疾病控制和无进展生存期产生负面影响
。Selvy M
等，
J Clin Med.2020
；
9(8):2400。
靶向生物治疗，例如抗表皮生长因子受体
(EGFR)
治疗西妥昔单抗和帕尼单抗，也被推荐用于
RAS
野生型
mCRC
的一线治疗
(Fornasier G
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种减轻人类受试者的神经病变症状的方法，所述方法包括：鉴别患有神经病变症状的人类受试者；向所述受试者施用纳米囊泡制剂，所述纳米囊泡制剂包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽，以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂；以及确认所述受试者的神经病变症状减轻
。2.
一种降低有此需要的人类受试者的神经病变症状的发生率
、
强度和
/
或持续时间或者延迟神经病变症状的发作的方法，所述方法包括：鉴别有经历神经病变症状风险的人类受试者；以及用纳米囊泡制剂治疗所述受试者，所述纳米囊泡制剂包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽，以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂，其中，治疗在所述受试者中有效降低所述神经病变症状的发生率
、
强度和
/
或持续时间或者延迟所述神经病变症状的发作
。3.
一种在需要用与神经病变症状副作用相关联的化疗剂治疗的人类受试者中降低神经病变症状的发生率
、
强度和
/
或持续时间或者延迟神经病变症状的发作的方法，所述方法包括：向所述受试者施用一定剂量的所述化疗剂；以及在施用所述剂量的所述化疗剂的同时，或在施用所述剂量的所述化疗剂之前或之后立即向所述受试者施用至少一个剂量的纳米囊泡制剂，所述纳米囊泡制剂包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽；以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂
。4.
一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的人类受试者共同施用：与神经病变症状副作用相关联的化疗剂；以及纳米囊泡制剂，其包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽，以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂，其中，所述纳米囊泡制剂以降低与所述化疗剂相关联的所述神经病变症状副作用的发生率
、
强度和
/
或持续时间或者延迟与所述化疗剂相关联的所述神经病变症状副作用的发作的量施用
。5.
一种减轻有此需要的人类受试者的神经病变症状的方法，所述方法包括鉴别经历神经病变症状的受试者；以及用有效减轻所述受试者的神经病变症状的纳米囊泡制剂的量治疗所述受试者，其中，所述纳米囊泡制剂包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽，以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂
。6.
一种治疗受试者的胃肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
(a)
包括一种或多种抗肿瘤剂的化疗方案，以及
(b)
纳米囊泡制剂，其包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽；以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂
。7.
如权利要求1‑6中任一项所述的方法，其中，所述皂化蛋白
C
多肽的氨基酸序列包括
具有一个或两个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO
：
1。8.
如权利要求1‑6中任一项所述的方法，其中，所述皂化蛋白
C
多肽的氨基酸序列包括
SEQ ID NO
：
1。9.
如权利要求1‑6中任一项所述的方法，其中，所述皂化蛋白
C
多肽的氨基酸序列由
SEQ ID NO
：1组成
。10.
如权利要求1‑9中任一项所述的方法，其中，所述磷脂包括磷脂酰丝氨酸
。11.
如权利要求1‑9中任一项所述的方法，其中，所述磷脂包括二油酰磷脂酰丝氨酸
(DOPS)
或其盐
。12.
如权利要求
11
所述的方法，其中，所述磷脂包括
DOPS
的钠盐
。13.
如权利要求1‑9中任一项所述的方法，其中，所述磷脂包括磷酸甘油酯
。14.
如权利要求1‑
11
中任一项所述的方法，其中，所述磷脂包括二己酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、
二辛酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、
二癸酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、
二月桂酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、
二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、
二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、
棕榈酰基
‑
油酰基磷脂酰丝氨酸脂质
、1
‑
硬脂酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰丝氨酸脂质或二苯酰基磷脂酰丝氨酸脂质中的一者或多者
。15.
如权利要求
13
所述的方法，其中，所述磷酸甘油酯包括磷脂酸盐
。16.
如权利要求1‑
15
中任一项所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂中所述磷脂与所述皂化蛋白
C
多肽的摩尔比在
8∶1
至
20∶1
的范围内
。17.
如权利要求1‑
15
中任一项所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂中所述磷脂与所述皂化蛋白
C
多肽的摩尔比在
11∶1
至
13∶1
的范围内
。18.
如权利要求1‑
15
中任一项所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂中所述磷脂与所述皂化蛋白
C
多肽的摩尔比为
12∶1。19.
如权利要求1‑5中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有癌症
。20.
如权利要求
19
所述的方法，其中，所述受试者患有胃肠癌
、
胰腺癌
、
结直肠癌
、
骨癌
、
脑癌
、
肉瘤
、
成神经细胞瘤
、
乳腺癌或鳞状细胞癌
。21.
如权利要求
1、
权利要求2和权利要求5中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有周围神经病变或有患有周围神经病变的风险
。22.
如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中，所述受试者患有周围神经病变或有患有周围神经病变的风险
。23.
如权利要求
21
或权利要求
22
所述的方法，其中，所述受试者患有由一种或多种化疗剂诱导的化疗诱导的周围神经病变
(CIPN)
或有患有所述化疗诱导的周围神经病变
(CIPN)
的风险
。24.
如权利要求
23
所述的方法，其中，所述化疗剂选自基于铂的药剂
、
紫杉烷
、
埃坡霉素
、
植物生物碱
、
免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂
。25.
如权利要求
23
所述的方法，其中，所述化疗剂是奥沙利铂
、
顺铂
、
卡铂
、
紫杉醇
、
多西他赛
、
卡巴他赛
、
伊沙匹隆
、
长春碱
、
长春新碱
、
长春地辛
、
长春瑞滨
、
长春胺醇
、
长春内日啶
、
长春布宁
、
依托泊苷
、
沙利度胺
、
来那度胺
、
泊马度胺
、
硼替佐米
、
卡非佐米
、
伊沙唑米
、
依立布林或苏拉明
。26.
如权利要求
21
或权利要求
22
所述的方法，其中，所述受试者患有奥沙利铂诱导的急
性疼痛综合征或有患有奥沙利铂诱导的急性疼痛综合征的风险
。27.
如权利要求
1、
权利要求2和权利要求5中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有与下列病症中的一者或多者相关联的神经病变或有患有与下列病症中的一者或多者相关联的神经病变的风险：肌萎缩性侧索硬化
(ALS)、
脊髓性肌萎缩
(SMA)、
类风湿性关节炎
、
系统性红斑狼疮
(SLE)、
脊髓灰质炎后综合征
、
格林
‑
巴利综合征
、
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变
(CIDP)、
多灶性运动神经病变
、
肌肉营养不良
、
周围神经损伤
、
脱髓鞘
、
急性播散性脑白质脑炎
、
进行性多灶性脑白质脑炎
(PML)、
肾上腺脑白质营养不良
、
视神经炎
、
肾脏疾病
、
肝脏疾病
、
横贯性脊髓炎
、
帕金森氏病
、
中风
、
阿尔茨海默病
、
莱姆病
、
腕管综合征
、
淋巴瘤
、
神经瘤
、
多发性骨髓瘤
、
维生素
B12
缺乏症
、
带状疱疹后神经痛
、
麻风病
、
腓骨肌萎缩症
、
法布里病
、
重症多发性神经病变
、
贝尔氏麻痹
、
尺神经麻痹和腓神经麻痹
。28.
如权利要求
1、
权利要求2和权利要求5中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有与糖尿病或病毒感染相关联的神经病变或有患有与糖尿病或病毒感染相关联的神经病变的风险
。29.
如权利要求1‑
28
中任一项所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂通过静脉内
、
动脉内
、
皮内
、
肌内
、
心内
、
颅内
、
皮下
、
腹膜内
、
吸入
、
鼻内
、
口服或舌下施用
。30.
如权利要求1‑
权利要求
29
中任一项所述的方法，其中，向所述受试者施用的所述纳米囊泡制剂的每一剂量包含
0.4mg/kg
至
7mg/kg
的所述皂化蛋白
C
多肽
。31.
如权利要求
30
所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂通过静脉内施用
。32.
如权利要求
30
或权利要求
31
所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂至少每天一次
、
每2天一次
、
每周3次
、
大约每周
(
每
7(+/
‑
3)
天
)
一次或大约每2周
(
每
14(+/
‑
3)
天
)
一次施用
。33.
如权利要求
32
所述的方法，其中，在至少8周的时期内施用多个剂量的所述纳米囊泡制剂
。34.
如权利要求1‑5中任一项所述的方法，其中，使用一种或多种评估工具测量来确认所述神经病变或神经病变症状减轻，所述评估工具选自：国家癌症研究所
‑
普通毒性标准
(NCI
‑
CTC)、
数字评级量表
(NRS)、
视觉模拟量表
(VAS)、
欧洲癌症研究和治疗组织
(EORTC)
生活质量
(QLQ)
‑
CIPN20、QLC
‑
C30、
癌症治疗功能评估
/
妇科肿瘤学组
‑
神经毒性评估
(FACT/GOG
‑
Ntx)、
总神经病变评分
(TNS)
问卷
、
化疗诱导的周围神经病变评估工具
(CIPNAT)、
以及奥沙利铂后症状调查
。35.
如权利要求1‑5中任一项所述的方法，其中，所述神经病变或神经病变症状的减轻包括至少一种参数的变化，所述至少一种参数选自：神经病变的发生率的降低
、
神经病变的强度的降低
、
神经病变的持续时间的减少
、
神经病变发病的持续时间的减少
、
神经病变发病的频率的减少以及神经病变的发作的延迟
。36.
如权利要求1所述的方法，其中，神经病变的减轻包括神经病变症状的减轻
。37.
如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中，神经病变的发生率
、
强度和
/
或持续时间的降低或者神经病变的发作的延迟包括神经病变症状的发生率
、
强度和
/
或持续时间的降低或者神经病变症状的发展的延迟
。38.
如权利要求2所述的方法，其中，所述方法在
(a)
至
(d)
中的至少一者中有效：
(a)
与施用所述纳米囊泡制剂之前所述受试者的所述神经病变症状的发病的强度和
/
或持续时间相比，施用所述纳米囊泡制剂之后所述受试者的所述神经病变症状的发病的强
度和
/
或持续时间降低；
(b)
与对照群体的神经病变症状的强度和
/
或持续时间相比，所述受试者的神经病变症状的强度和
/
或持续时间降低；
(c)
与对照群体的神经病变的发生率相比，所述受试者的神经病变的发生率降低；以及
(d)
与相似触发事件后对照群体的神经病变的发作前的时间段相比，在触发事件后所述受试者的神经病变的发作延迟
。39.
如权利要求3所述的方法，其中，向所述受试者施用一个或多个另外剂量的所述纳米囊泡制剂和一个或多哦另外剂量的所述化疗剂
。40.
如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中，所述纳米囊泡制剂不包含化疗剂
。41.
如权利要求5所述的方法，其中，所述神经病变症状
(a)
与以下病症中的一者或多者相关联：糖尿病
、
肌萎缩性侧索硬化
(ALS)、
脊髓性肌萎缩
(SMA)、
类风湿性关节炎
、
系统性红斑狼疮
(SLE)、
脊髓灰质炎后综合征
、
格林
‑
巴利综合征
、
慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变
(CIDP)、
多灶性运动神经病变
、
肌营养不良
、
周围神经损伤
、
脱髓鞘
、
急性播散性脑白质脑炎
、
进行性多灶性脑白质脑炎
(PML)、
肾上腺脑白质营养不良
、
视神经炎
、
肾病
、
肝病
、
横贯性脊髓炎
、
帕金森病
、
中风
、
阿尔茨海默病
、
莱姆病
、
病毒感染
、
腕管综合征
、
淋巴瘤
、
神经瘤
、
多发性骨髓瘤
、
维生素
B12
缺乏症
、
带状疱疹后神经痛
、
麻风病
、
腓骨肌萎缩症
、
法布里病
、
重症多发性神经病变
、
贝尔氏麻痹
、
尺神经麻痹或腓神经麻痹；或者
(b)
与用选自下述的化疗剂的治疗相关联：奥沙利铂
、
顺铂
、
卡铂
、
紫杉醇
、
多西他赛
、
卡巴他赛
、
伊沙匹隆
、
长春碱
、
长春新碱
、
长春地辛
、
长春瑞滨
、
长春胺醇
、
长春瑞滨
、
依托泊苷
、
沙利度胺
、
来那度胺
、
泊马度胺
、
硼替佐米
、
卡非佐米
、
伊沙唑米
、
依立布林和苏拉明
。42.
如权利要求
4、
权利要求
5、
权利要求
35
和权利要求
36
中任一项所述的方法，其中，所述神经病变症状是以下中的一者或多者：疼痛；痛觉过敏；触摸痛；感觉不到疼痛；无法感受热
、
冷或身体损伤；麻木；对触摸超敏；失去协调和本体感觉；肌肉无力；肌肉萎缩；肌肉抽搐；抽筋；或者肌肉瘫痪
。43.
如权利要求
41
所述的方法，其中，所述神经病变症状是疼痛
。44.
如权利要求
41
所述的方法，其中，所述方法进一步包括监测所述受试者的神经病变症状
。45.
如权利要求
41
所述的方法，其中，所述方法进一步包括确认所述受试者的神经病变症状减轻
。46.
如前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括：向所述受试者施用一种或多种附加抗神经病变治疗，所述一种或多种附加抗神经病变治疗选自经皮神经电刺激
(TENS)、
治疗性血浆置换
(TPE)、
静脉内免疫球蛋白
(IVIG)
治疗
、
物理治疗
、
止痛药
、
抗癫痫剂
、
局部治疗和抗抑郁剂
。47.
如权利要求1‑
45
中任一项所述的方法，进一步包括：向所述受试者施用布洛芬
、
加巴喷丁
、
普瑞巴林
、
辣椒碱乳膏
、
利多卡因贴剂
、
阿米替林
、
多塞平
、
去甲替林
、
度洛西汀或文拉法辛
。48.
一种促进受试者的神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和
/
或神经再生的方法，所述方法包括：
将受试者鉴别为需要神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和神经再生中的一者或多者；以及向所述受试者施用足以促进所述受试者的神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和
/
或神经再生的纳米囊泡制剂的量，其中，所述纳米囊泡制剂包括：
(i)
包括具有零到四个氨基酸插入
、
替换
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO:1
的皂化蛋白
C
多肽，以及
(ii)
在中性
pH
下具有净负电荷的磷脂
。49.
如权利要求
48
所述的方法，其中，所述受试者患有一种或多种以下病症：神经退行性疾病
、
脑损害
、
脑损伤
、
脊髓损伤
、
周围神经损害
、
多发性硬化或播散性硬化
。50.
如权利要求
48
所述的方法，其中，所述受试者患有帕金森氏病
、
阿尔茨海默氏病或肌萎缩侧索硬化
。51.
如权利要求
48
所述的方法，其中，所述受试者即将经历抗癌化疗
。52.
如权利要求
48
所述的方法，进一步包括：使用选自温斯坦增强感觉试验
(WEST)、
塞姆斯
‑
温斯坦单丝试验
(SWMT)、
形状
‑
纹理鉴别
(STI)、
磁共振成像
(MRI)、
计算机断层扫描
(CT)、
表皮内神经纤维密度
(IENFD)
和神经传导速度的一种或多种试验来监测所述受试者的神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和
/
或神经再生
。53.
如权利要求
48
所述的方法，进一步包括：在施用所述制剂后，确认所述受试者经历了神经发生
、
神经突形成
、
神经保护和
/
或神经再生
。54.
如权利要求
48
所述的方法，其中，所述皂化蛋白
C
多肽的氨基酸序列包括具有一个或两个氨基酸插入
、
取代
、
缺失或其组合的
SEQ ID NO
：
1。55.
如权利要求
48
所述的方法，其中，所述皂化蛋白
C
多肽的氨基酸序列包括
SEQ ID NO
：
1。56.
如权利要求
48
所述的方法，其中，所述皂化蛋白
C
多肽的氨基酸序列由...

【专利技术属性】
技术研发人员：泷闻瑞，D，
申请(专利权)人：百祥制药公司，
类型：发明
国别省市：