无载体自组装药物纳米粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于纳米材料和生物医药技术领域，涉及一种无载体自组装药物纳米粒子及其制备方法和应用

【技术实现步骤摘要】
无载体自组装药物纳米粒子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于纳米材料和生物医药
，涉及一种无载体自组装药物纳米粒子及其制备方法和应用，具体涉及一种由三种药物经自组装形成的无载体自组装药物纳米粒子及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]光动力治疗
(Photodynamic therapy
，
PDT)
是一种药物
‑
器械结合的治疗技术，通过对局部给与光敏剂后，再给予特定波长的光源照射，处于基态的光敏剂吸收光能后转化成高能量的单重态，单重态光敏剂通过发射荧光释放能量回到基态，或者经系间跨越转化成稍稳定的三重态，三重态的光敏剂再释放能量回到基态，而释放出的能量可使周边的分子氧转换成单态氧
(II
型光动力学治疗
)
；又或者通过氢离子
、
电子转移生成超氧化物
、
过氧化物等氧自由基
(I
型光动力学治疗
)。
单态氧和氧自由基都是活性氧，具有氧毒性，可氧化损伤周边的细胞器和生物分子，进而激活细胞坏死
、
凋亡
、
自噬
、
血管损伤
、
免疫激活等涉及活性氧的信号通路
。
光动力学已经被应用于损伤肿瘤
、
病毒感染细胞及其他过度增殖细胞
、
激活抗肿瘤抗病毒免疫
、
损伤血管，杀伤细菌
、
真菌
、
病毒，消除炎症等过程中
。
其中，光敏剂指的是能够吸收一定波长光源后激活一系列光化学
、
光物理反应，生成荧光或能杀伤细胞的氧活性物质的一类物质
。
理想的光敏剂应具备选择性高，在病变
/
正常组织中具有较高的分布比，在靶组织中分布均匀，照光后光动力反应效率高等特点
。
[0003]作为一种光动力治疗的光敏剂，二氢卟吩
e6
的化学结构式如下
。
[0004][0005]焦亡是一种程序性细胞死亡
。
生理条件下焦亡通常在先天免疫系统的细胞
(
例如单核细胞
、
巨噬细胞和树突状细胞
)
中被诱导
。
发生焦亡的细胞显示出诸如细胞肿胀
、
膜起泡
、DNA
断裂和最终细胞裂解等特征
。
但是，细胞核通常保持完整，这与凋亡和坏死性凋亡中观察到的细胞核破坏现象不同
。
近年来，焦亡机制在肿瘤治疗中应用的研究取得进展
。
综述文章
《Emerging mechanisms of pyroptosis and its therapeutic strategy in cancer》(Cell Death Discovery
，
(2022)8:338)
指出，焦亡和免疫反应之间存在正反馈循环，这个过程可能被利用于治疗肿瘤；具体地，焦亡肿瘤细胞释放大量炎性因子，这些炎性
因子能够反过来召集免疫细胞并增强系统性免疫应答
。
该综述文章还列举了多种诱导肿瘤细胞焦亡的因素，包括细菌
、
病毒
、
毒素
、
活性氧和化疗药物如顺铂
、
姜黄素
、5
‑
氟尿嘧啶
、
辛伐他汀等
。
[0006]其中，辛伐他汀的化学结构式如下
。
[0007][0008]吲哚胺
‑2，3‑
双加氧酶
(IDO)
是一种含有血红素的酶，该酶是哺乳动物色氨酸代谢途径中的第一个酶并且是限速酶
。IDO
能催化必需氨基酸中的色氨酸转化为
N
‑
甲酰犬尿氨酸，并且负责清理人体中的色氨酸
。
而
N
‑
甲酰犬尿氨酸进一步代谢则会生成犬尿氨酸
。IDO
通过降解色氨酸，造成体内色氨酸缺失的微环境，进而导致了癌症
、
病毒感染
、
抑郁
、
器官移植排斥或自身免疫疾病等多种与色氨酸缺失密切相关的疾病的发生
。
特别地，在肿瘤微环境中，色氨酸耗竭会抑制癌细胞中主要代谢调节因子
mTOR
和蛋白激酶
C
，从而分别促进自噬和
Treg
细胞的形成；而犬尿氨酸会激活芳香烃受体
AhR
，
AhR
是一种配体激活的转录因子，对免疫细胞有显著影响，并参与诱导
Treg
分化，有利于逆转免疫抑制性肿瘤微环境
。
因此，寻找基于
IDO
靶点的高效抑制剂已成为近年来肿瘤免疫治疗药物开发的新赛道
。
综述文章
[0009]《IDO1:An important immunotherapy target in cancer treatment》(International Immunopharmacology 47(2017)70
‑
77)
指出，针对
IDO
‑
1(IDO
家族成员之一
)
的高效抑制剂，如
NLG919(1
‑
环己基
‑2‑
(5H
‑
咪唑并
[5
，1‑
A]异吲哚
‑5‑
基
)
乙醇，
cas
号为
1402836
‑
58
‑
1)
等，具有作为肿瘤化疗药物治疗实体瘤和转移实体瘤的前景
。
[0010]其中，
NLG919
的化学结构式如下
。
[0011][0012]迄今为止，大量不同的纳米载体被开发用于将疏水性药物递送至肿瘤部位
。
但是，大多数载体都面临制备过程繁琐，载体安全性研究不充分，代谢途径不清楚等问题
。
因此，由纯药物分子通过自组装技术形成的无载体纳米粒子成为纳米材料用于肿瘤治疗领域技术的发展趋势
。
中国专利申请
202110644226.5
公开了一种协同化疗
/
声
‑
光动力治疗的自组装纳米药物，将齐墩果酸和二氢卟吩
e6
通过
π
‑
π
堆积和疏水相互作用自组装成无载体纳米药物，可以同时发挥化疗和声
‑
光动力治疗的协同效果
。
中国专利申请
202110913922.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种无载体自组装纳米粒子，其特征在于，由以下三种组分自组装而成：焦亡促进剂，光敏剂，
IDO
‑1抑制剂；其中，所述焦亡促进剂为辛伐他汀，所述光敏剂为二氢卟吩
e6
，所述
IDO
‑1抑制剂为
NLG919。2.
根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述自组装的驱动力，包括疏水相互作用
、
静电相互作用中的至少一种
。3.
根据权利要求2所述的纳米粒子，其特征在于，所述自组装的驱动力为疏水相互作用和静电相互作用
。4.
根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子中，辛伐他汀
、
二氢卟吩
e6、NLG919
的摩尔比为1‑
10
：1‑
10
：1‑
10。5.
根据权利要求4所述的纳米粒子，其特征在于，所述辛伐他汀
、
二氢卟吩
e6、NLG919
的摩尔比为1‑
6.75
：1‑
2.65
：1‑
10。6.
根据权利要求5所述的纳米粒子，其特征在于，所述辛伐他汀
、
二氢卟吩
e6、NLG919
的摩尔比为
1.43
：
1.41
：
1。7.
权利要求1‑6中任意一项所述纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1
：取焦亡促进剂，光敏剂，
IDO
‑1抑制剂分别溶于溶剂中，制成
A
溶液
、B
溶液和
C
溶液；
S2
：取步骤
S1
制得的
A
溶液加水超声，得混合液1；
S3
：取步骤
S1
制得的
B
溶液加入步骤
S2
制得的混合液1中，加水超声吹打，得混合液2；
S4
：取步骤
S1
制得的
C
溶液加入步骤
S3
制得的混合液2中超声，得混合液3；
S5
：将步骤
S4
中制得的混合液3透析，得纳米粒子
。8.
根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
S1
具体为：取辛伐他汀
、
二氢卟吩
e6、NLG919
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阿丽，张薇，钟佳妮，叶晓燕，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：