一种基于基因检测的肿瘤用药方案的深度学习预测方法技术

本发明专利技术公开了一种基于基因检测的肿瘤用药方案的深度学习预测方法，涉及深度学习及器官芯片技术领域，解决了深度学习模型在临床决策和生物医药领域研究中的预测效应的可解释性不够高的技术问题，其技术方案要点是结合基因测序技术和现有临床药物及其靶点的密切关联，在模型构建阶段基于类器官和器官芯片湿实验技术提供的海量数据和实验验证，利用深度学习技术对数据的处理，多领域衔接，能够有效地开发出完全基于计算机模拟的最紧密贴近体内器官层级化合物真实效应的，体外模型下广泛用药方案的肿瘤抑制水平的评估

【技术实现步骤摘要】
一种基于基因检测的肿瘤用药方案的深度学习预测方法


[0001]本申请涉及深度学习及器官芯片
，尤其涉及一种基于基因检测的肿瘤用药方案的深度学习预测方法
。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为严重威胁人类生命健康的问题，截止
2021
年，因恶性肿瘤导致的死亡已超过国内总人群死亡原因的
20
％，且仍然呈上升态势
。
肿瘤对健康和公共卫生的影响不仅给患者个人，也给医疗系统和社会资源造成巨大压力，对肿瘤的防治已成为社会性问题
。
[0003]在临床的肿瘤防治中，传统的手术，放射疗法和化疗，虽然可以一定程度上控制肿瘤的生长，但是一些情况下有效性不稳定，且往往都伴随着较重的副作用，患者的依从性不高
。
随着靶向药物逐渐进入临床，根据患者的遗传背景和肿瘤表型特征的客观证据，结合专业临床医生团队的主观经验诊断，综合形成为每位患者精准设计过的个性化治疗方案，已经逐渐成为了肿瘤治疗方案制定新范式的关键环节
。
但是，基因的调控方式的多样性和生物学信号通路的错综复杂，使得依照单一或孤立的几个靶点无法进行可靠的预判
。
此外，随机突变带来的不同影响很难通过有限的先验知识进行分类，难以分类的亚型使得靶向药的价值打了折扣
。
如何对突变的整体趋势信息进行有效整合，同时将药物的预测与湿实验结果真正结合，是能提升基因检测预测有效性的努力方向
。
基因检测
、
基因型预测和体外实验功能性验证紧密结合，两者相互佐证又互相补充，可以实现对患者实际用药有效性更精准的评估
。
[0004]精准医疗的核心技术是基于基因组学检测，对患者来源肿瘤样本的遗传突变情况进行识别
。
当这些遗传突变与针对该突变开发的药物匹配时，则能为靶向药物的使用带来的效应提供强力的支撑证据
。
随着分子生物学
、
基因组学的研究和检测技术的进步，对患者遗传背景鉴定成本的大幅降低，以及精准医疗概念愈发被重视，多方原因共同促使着基因检测成为临床治疗方案决策的重要信息来源之一
。
[0005]以患者替身的形式，在体外模型中对肿瘤的用药响应进行研究也已经发展多年
。
在类器官与器官芯片技术发展前，肿瘤的体外模型主要依靠来源患者肿瘤组织的传统细胞培养
(Patient Derived Cell lines,PDC)
，或者是基于异种移植的动物模型
(Patient Derived Xenocrafts,PDX)
等
。
[0006]传统的二维细胞培养方式，是通过将人源原代细胞进行提取并在体外进行细胞的培养，由于其可以在体外实现人源细胞的干预观测，在药物研发领域具有重要地位
。
但是二维细胞培养方法无法准确反映体内真实组织结构的微环境和异质性，尤其针对肿瘤领域的研究和应用，肿瘤异质性和微环境的缺失导致二维细胞的表型与体内存在一致性较低的情况，临床利用度极低
。
[0007]患者来源异种移植的动物模型
(Patient Derived Xenocrafts,PDX)
，则是通过将肿瘤患者的组织块或原代细胞取样移植到免疫缺陷的动物体内形成的动物异种肿瘤模型
。
相较于二维细胞培养，异种移植的动物模型充分保留了肿瘤组织的异质性和微环境，有效实现了体外平台对体内肿瘤组织表型和功能的模拟，受认可程度高
。
但是由于其构建难度很高，基于免疫缺陷小鼠的
PDX
体系会有至少两个月的培养周期，平均完整的药敏检测方案定价可达近
20
万元，周期长成本过高导致其可及性差，无法在临床实现有效应用
。
[0008]基于患者肿瘤组织取样培养构建的类器官及其器官芯片体系，则有效克服了上述问题
。
类器官技术是在传统二维细胞培养基础上进行针对性优化的体外培养模式
。
通过基质胶等媒介对体外环境下的人源细胞进行三维结构的有序排列构建，尽可能地去模仿人体内对应器官应有的组织器官结构，并重现器官的部分体内生理特性
。
器官芯片技术则是结合生物学
、
材料学和工程学技术，通过微流控技术将一个或多个细胞类型
、
类器官组织
、
微环境等组成体系，共同布局在微小的芯片体系上的体外实验平台
。
通过芯片和微流控装置对生物力学和化学环境的模拟仿真，可以精确地仿照体内生命活动情况
。
不仅可以获得更接近体内实验的数据，还可以有效地减少动物实验的必要性，已经逐渐成为生物医药领域体外研究的重点方向
。
[0009]来源肿瘤组织的类器官在表型和功能性层面均被证实与来源的肿瘤组织存在一致性，类器官培养周期和成本也显著低于异种移植的动物模型
。
在类器官基础上，结合微流控技术并包含多种器官串联的器官芯片平台则能更进一步更好地模拟药物在人体内的吸收
、
分布
、
代谢
、
外排
、
毒性的全过程，更全面地反应药物在体内的作用效应
。
目前使用类器官作为肿瘤患者替身进行体外用药方案的评估预测已经收到临床和科研领域的认可，形成了初步共识
。
[0010]现有其他的结合传统二维细胞或三维类器官培养的药敏筛选的，用药方案决策方法，势必需要完成一个包含样本原代提取
、
类器官原代培养以及加药周期终点的检测方法在内的，较长时间的药敏筛选的实验周期
。
通过将实验结果作为预测模型的输入从而进行用药方案的决策
。
药敏筛选的实际交付周期往往会在一个自然月左右，最短时间也需要两周
。
从患者角度出发，治疗方案的决策争分夺秒，越早则方案有效性和最终临床生存率就会越高
。
伴随诊断领域的基因检测服务已有对应规模，其数据交付也趋于标准化，数据的交付周期明显短于实验周期，通过把与湿实验有关的数据在训练阶段编码进模型中，仅需基因检测数据的预测模型可以有更好的时效性，显著提升应用价值
。
[0011]基因检测和器官芯片实验数据都有共同的高通量的特点，其数据特征维度大，产出规模化，如何合理有效地利用这些数据，为临床提取其中的核心特征，是数据处理，也是技术落地应用的难点
。
得益于计算机硬件和深度学习领域研究的飞速发展，通过深度神经网络我们可以有效地对高维度特征数据进行分析探索
。
但是深度学习模型的训练是数据驱动的，特征提取以及模型的训练迭代过程的自动化使得模型以
"
黑盒
"
形式存在，即使模型在预测时展现出了可观的效果，也很难解释其预测依据
。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种基于基因检测的肿瘤用药方案的深度学习预测方法，其特征在于，包括：
S1
：对预训练模型进行模型结构框架的构建，该预训练模型包括第一编码模块
、
第二编码模块
、
遗传信息解码模块
、
化合物结构解码模块
、
全连接层和输出层；
S2
：构建基于二维药敏数据库的预训练突变药敏数据集，通过预训练突变药敏数据集对预训练模型进行训练，得到泛癌种预训练模型；
S3
：从类器官样本库中对目标预测模型的癌种样本进行筛选并进行对应类器官的复苏；
S4
：根据癌种样本设计多种用药方案；
S5
：通过不同的用药方案对选择类器官匹配的器官芯片体系进行湿实验，得到湿实验数据集；
S6
：通过湿实验数据集对所述泛癌种预训练模型进行迁移学习，直至得到适用于目标领域的目标预测模型；
S7
：通过所述目标预测模型对肿瘤用药方案的合理性进行预测
。2.
如权利要求1所述的深度学习预测方法，其特征在于，所述步骤
S2
包括：
S21
：将预训练突变药敏数据集分别输入至第一编码模块和第二编码模块进行编码，分别得到突变信息编码和化合物结构编码；
S22
：将所述突变信息编码输入至所述遗传信息解码模块进行解码并输出，将所述化合物结构编码输入至所述化合物结构解码模块进行解码并输出；
S23
：所述全连接层对所述遗传信息解码模块和所述化合物结构解码模块的输出进行特征拼接，再通过输出层输出；
S24
：重复步骤
S21
至
S23
，直至完成预训练模型的训练，得到泛癌种预训练模型；其中，所述第一编码模块和所述第二编码模块均使用基于
Transformer
基础架构的交叉注意力机制，该交叉注意力机制将突变信息编码和化合物结构编码的隐层特征关联，通过突变信息编码对化合物结构编码进行加权，同时通过化合物结构编码对突变信息编码进行加权
。3.
如权利要求2所述的深度学习预测方法，其特征在于，所述第一编码模块为倒置
KO
模块，该倒置
KO
模块通过
One
‑
Hot
编码方式对预训练突变药敏数据集中每个样本独立的突变图谱进行映射转换，得到突变信息编码；所述第二编码模块为摩根指纹编码模块，该摩根指纹编码模块对预训练突变药敏数据集中涉及到的所有干预化合物按照其对应化合物结构进行编码，得到化合物结构编码
。4.
如权利要求1所述的深度学习预测方法，其特征在于，步骤
S4
中，所述用药方案至少有
12
种，每种所述用药方案产出至少5个不同浓度剂量等级的浓度梯度，非特定药物的情况浓度梯度以
[0,0.016,0.08,0.4,2,10.0]
微摩尔为标准
。5.
如权利要求1所述的深度学习预测方法，其特征在于
,
步骤
S5
包括：...

【专利技术属性】
技术研发人员：于文龙，顾忠泽，胡天牧，
申请(专利权)人：江苏运动健康研究院，
类型：发明
国别省市：