叶酸受体靶向性放射治疗剂及其用途制造技术

本披露涉及叶酸受体靶向性放射治疗性化合物及其用途

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】叶酸受体靶向性放射治疗剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年4月
16
日提交的美国专利申请号
63/175,883
的权益和优先权，将该专利申请出于所有目的通过援引以其全文并入本文
。


[0003]本披露涉及叶酸受体靶向性放射治疗性化合物及其例如在放射性核素疗法中，在成像
、
诊断性和治疗性方法中的用途
。
本披露还涉及本文所述的化合物的药物组合物
、
它们的制备方法和使用方法
。

技术介绍

[0004]哺乳动物免疫系统提供了用于识别和消除致病性细胞
(
诸如肿瘤细胞
)
和其他入侵外来病原体的手段
。
虽然免疫系统通常提供强大的防御线，但存在致病性细胞
(
诸如癌细胞
)
和其他感染原逃避宿主免疫应答并增殖或伴随有宿主致病性继续存在的许多情况
。
已经开发出化学治疗剂和放射疗法来本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种具有式
(I)
的化合物
BL
‑
(L
x
)
k
‑
A
ꢀꢀꢀꢀ
(I)
，或其药学上可接受的盐；其中
BL
是叶酸受体结合配体，
A
是可以包含金属
、
放射性元素
、Si
‑
18
F、B
‑
18
F
或
Al
‑
18
F
的螯合基团
Ch
，或者
A
是放射性标记的辅基
PG
，
k
是
1、2、3、4、5、6、7、8、9
或
10
，并且每个
L
X
独立地是
AA、L1、L2或
L3，其中每个
AA
独立地是氨基酸残基；每个
L1独立地具有下式其中
R
16
选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)OR
19
和
‑
C(O)NR
19
R
19
’
，其中
C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基和
C2‑
C6炔基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基和
C2‑
C6炔基
、
‑
OR
20
、
‑
OC(O)R
20
、
‑
OC(O)NR
20
R
20
’
、
‑
OS(O)R
20
、
‑
OS(O)2R
20
、
‑
SR
20
、
‑
S(O)R
20
、
‑
S(O)2R
20
、
‑
S(O)NR
20
R
20
’
、
‑
S(O)2NR
20
R
20
’
、
‑
OS(O)NR
20
R
20
’
、
‑
OS(O)2NR
20
R
20
’
、
‑
NR
20
R
20
’
、
‑
NR
20
C(O)R
21
、
‑
NR
20
C(O)OR
21
、
‑
NR
20
C(O)NR
21
R
21
’
、
‑
NR
20
S(O)R
21
、
‑
NR
20
S(O)2R
21
、
‑
NR
20
S(O)NR
21
R
21
’
、
‑
NR
20
S(O)2NR
21
R
21
’
、
‑
C(O)R
20
、
‑
C(O)OR
20
或
‑
C(O)NR
20
R
20
’
取代；每个
R
17
和
R
17
’
独立地选自由以下组成的组：
H、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
22
、
‑
OC(O)R
22
、
‑
OC(O)NR
22
R
22
’
、
‑
OS(O)R
22
、
‑
OS(O)2R
22
、
‑
SR
22
、
‑
S(O)R
22
、
‑
S(O)2R
22
、
‑
S(O)NR
22
R
22
’
、
‑
S(O)2NR
22
R
22
’
、
‑
OS(O)NR
22
R
22
’
、
‑
OS(O)2NR
22
R
22
’
、
‑
NR
22
R
22
’
、
‑
NR
22
C(O)R
23
、
‑
NR
22
C(O)OR
23
、
‑
NR
22
C(O)NR
23
R
23
’
、
‑
NR
22
S(O)R
23
、
‑
NR
22
S(O)2R
23
、
‑
NR
22
S(O)NR
23
R
23
’
、
‑
NR
22
S(O)2NR
23
R
23
’
、
‑
C(O)R
22
、
‑
C(O)OR
22
和
‑
C(O)NR
22
R
22
’
，其中
C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、
‑
OR
24
、
‑
OC(O)R
24
、
‑
OC(O)NR
24
R
24
’
、
‑
OS(O)R
24
、
‑
OS(O)2R
24
、
‑
SR
24
、
‑
S(O)R
24
、
‑
S(O)2R
24
、
‑
S(O)NR
24
R
24
’
、
‑
S(O)2NR
24
R
24
’
、
‑
OS(O)NR
24
R
24
’
、
‑
OS(O)2NR
24
R
24
’
、
‑
NR
24
R
24
’
、
‑
NR
24
C(O)R
25
、
‑
NR
24
C(O)OR
25
、
‑
NR
24
C(O)NR
25
R
25
’
、
‑
NR
24
S(O)R
25
、
‑
NR
24
S(O)2R
25
、
‑
NR
24
S(O)NR
25
R
25
’
、
‑
NR
24
S(O)2NR
25
R
25
’
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)OR
24
或
‑
C(O)NR
24
R
24
’
取代；或者
R
17
和
R
17
’
可以组合形成
C4‑
C6环烷基或4至6元杂环，其中
C4‑
C6环烷基或4至6元杂环中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
24
、
‑
OC(O)R
24
、
‑
OC(O)NR
24
R
24
’
、
‑
OS(O)R
24
、
‑
OS(O)2R
24
、
‑
SR
24
、
‑
S(O)R
24
、
‑
S(O)2R
24
、
‑
S(O)NR
24
R
24
’
、
‑
S(O)2NR
24
R
24
’
、
‑
OS(O)NR
24
R
24
’
、
‑
OS(O)2NR
24
R
24
’
、
‑
NR
24
R
24
’
、
‑
NR
24
C(O)R
25
、
‑
NR
24
C(O)OR
25
、
‑
NR
24
C(O)NR
25
R
25
’
、
‑
NR
24
S(O)R
25
、
‑
NR
24
S(O)2R
25
、
‑
NR
24
S(O)NR
25
R
25
’
、
‑
NR
24
S(O)2NR
25
R
25
’
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)OR
24
或
‑
C(O)NR
24
R
24
’
取代；
R
18
选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
26
、
‑
OC(O)R
26
、
‑
OC(O)NR
26
R
26
’
、
‑
OS(O)R
26
、
‑
OS(O)2R
26
、
‑
SR
26
、
‑
S(O)R
26
、
‑
S(O)2R
26
、
‑
S(O)NR
26
R
26
’
、
‑
S(O)2NR
26
R
26
’
、
‑
OS(O)NR
26
R
26
’
、
‑
OS(O)2NR
26
R
26
’
、
‑
NR
26
R
26
’
、
‑
NR
26
C(O)R
27
、
‑
NR
26
C(O)OR
27
、
‑
NR
26
C(O)NR
27
R
27
’
、
‑
NR
26
C(
＝
NR
26”)NR
27
R
27
’
、
‑
NR
26
S(O)R
27
、
‑
NR
26
S(O)2R
27
、
‑
NR
26
S(O)NR
27
R
27
’
、
‑
NR
26
S(O)2NR
27
R
27
’
、
‑
C(O)R
26
、
‑
C(O)OR
26
和
‑
C(O)NR
26
R
26
’
，其中
C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基和5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、
‑
(CH2)
p
OR
28
、
‑
(CH2)
p
(OCH2)
q
OR
28
、
‑
(CH2)
p
(OCH2CH2)
q
OR
28
、
‑
OR
29
、
‑
OC(O)R
29
、
‑
OC(O)NR
29
R
29
’
、
‑
OS(O)R
29
、
‑
OS(O)2R
29
、
‑
(CH2)
p
OS(O)2OR
29
、
‑
OS(O)2OR
29
、
‑
SR
29
、
‑
S(O)R
29
、
‑
S(O)2R
29
、
‑
S(O)NR
29
R
29
’
、
‑
S(O)2NR
29
R
29
’
、
‑
OS(O)NR
29
R
29
’
、
‑
OS(O)2NR
29
R
29
’
、
‑
NR
29
R
29
’
、
‑
NR
29
C(O)R
30
、
‑
NR
29
C(O)OR
30
、
‑
NR
29
C(O)NR
30
R
30
’
、
‑
NR
29
S(O)R
30
、
‑
NR
29
S(O)2R
30
、
‑
NR
29
S(O)NR
30
R
30
’
、
‑
NR
29
S(O)2NR
30
R
30
’
、
‑
C(O)R
29
、
‑
C(O)OR
29
或
‑
C(O)NR
29
R
29
’
取代；每个
R
19
、R
19
’
、R
20
、R
20
’
、R
21
、R
21
’
、R
22
、R
22
’
、R
23
、R
23
’
、R
24
、R
24
’
、R
25
、R
25
’
、R
26
、R
26
’
、R
26”、R
29
、R
29
’
、R
30
和
R
30
’
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C7烷基
、C2‑
C7烯基
、C2‑
C7炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基和5至7元杂芳基，其中
C1‑
C7烷基
、C2‑
C7烯基
、C2‑
C7炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基或5至7元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2或
‑
CO2H
取代；
R
27
和
R
27
’
各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C9烷基
、C2‑
C9烯基
、C2‑
C9炔基
、C3‑
C6环烷基
、
‑
(CH2)
p
(
糖
)、
‑
(CH2)
p
(OCH2CH2)
q
‑
(
糖
)
和
‑
(CH2)
p
(OCH2CH2CH2)
q
(
糖
)
；
R
28
是
H、C1‑
C7烷基
、C2‑
C7烯基
、C2‑
C7炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基或糖；
w
是
1、2、3、4
或5；
p
是
1、2、3、4
或5；
q
是
1、2、3、4
或5；每个
L2独立地具有下式其中
每个
R
31
和
R
31
’
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基和
C3‑
C6环烷基，其中
C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基和
C3‑
C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
32
、
‑
OC(O)R
32
、
‑
OC(O)NR
32
R
32
’
、
‑
OS(O)R
32
、
‑
OS(O)2R
32
、
‑
SR
32
、
‑
S(O)R
32
、
‑
S(O)2R
32
、
‑
S(O)NR
32
R
32
’
、
‑
S(O)2NR
32
R
32
’
、
‑
OS(O)NR
32
R
32
’
、
‑
OS(O)2NR
32
R
32
’
、
‑
NR
32
R
32
’
、
‑
NR
32
C(O)R
33
、
‑
NR
32
C(O)OR
33
、
‑
NR
32
C(O)NR
33
R
33
’
、
‑
NR
32
S(O)R
33
、
‑
NR
32
S(O)2R
33
、
‑
NR
32
S(O)NR
33
R
33
’
、
‑
NR
32
S(O)2NR
33
R
33
’
、
‑
C(O)R
32
、
‑
C(O)OR
32
或
‑
C(O)NR
32
R
32
’
取代；
X6是
C1‑
C6烷基或
C6‑
C
10
芳基
(C1‑
C6烷基
)
，其中
C1‑
C6烷基和
C6‑
C
10
芳基
(C1‑
C6烷基
)
中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
34
、
‑
OC(O)R
34
、
‑
OC(O)NR
34
R
34
’
、
‑
OS(O)R
34
、
‑
OS(O)2R
34
、
‑
SR
34
、
‑
S(O)R
34
、
‑
S(O)2R
34
、
‑
S(O)NR
34
R
34
’
、
‑
S(O)2NR
34
R
34
’
、
‑
OS(O)NR
34
R
34
’
、
‑
OS(O)2NR
34
R
34
’
、
‑
NR
34
R
34
’
、
‑
NR
34
C(O)R
35
、
‑
NR
34
C(O)OR
35
、
‑
NR
34
C(O)NR
35
R
35
’
、
‑
NR
34
S(O)R
35
、
‑
NR
34
S(O)2R
35
、
‑
NR
34
S(O)NR
35
R
35
’
、
‑
NR
34
S(O)2NR
35
R
35
’
、
‑
C(O)R
34
、
‑
C(O)OR
34
或
‑
C(O)NR
34
R
34
’
取代；每个
R
32
、R
32
’
、R
33
、R
33
’
、R
34
、R
34
’
、R
35
和
R
35
’
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C7烷基
、C2‑
C7烯基
、C2‑
C7炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基和5至7元杂芳基；
R
36
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基和
C3‑
C6环烷基，其中
C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基和
C3‑
C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
37
、
‑
OC(O)R
37
、
‑
OC(O)NR
37
R
37
’
、
‑
OS(O)R
37
、
‑
OS(O)2R
37
、
‑
SR
37
、
‑
S(O)R
37
、
‑
S(O)2R
37
、
‑
S(O)NR
37
R
37
’
、
‑
S(O)2NR
37
R
37
’
、
‑
OS(O)NR
37
R
37
’
、
‑
OS(O)2NR
37
R
37
’
、
‑
NR
37
R
37
’
、
‑
NR
37
C(O)R
38
、
‑
NR
37
C(O)OR
38
、
‑
NR
37
C(O)NR
38
R
38
’
、
‑
NR
37
S(O)R
38
、
‑
NR
37
S(O)2R
38
、
‑
NR
37
S(O)NR
38
R
38
’
、
‑
NR
37
S(O)2NR
38
R
38
’
、
‑
C(O)R
37
、
‑
C(O)OR
37
或
‑
C(O)NR
37
R
37
’
取代；
R
37
、R
37
’
、R
38
和
R
38
’
各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C7烷基
、C2‑
C7烯基
、C2‑
C7炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基和5至7元杂芳基；每个
L3独立地是
C1‑
C6亚烷基
、
‑
OC1‑
C6亚烷基
、
‑
SC1‑
C6亚烷基
、C3‑
C6亚环烷基
、
‑
C(O)C3‑
C6亚环烷基
‑
、
‑
C(O)C3‑
C6亚环烷基
‑
(CR
39
R
39
’
)
r
‑
、
‑
C(O)C3‑
C6亚环烷基
‑
(CR
39
R
39
’
)
r
NR
37
‑
、3
至7元杂亚环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
至7元杂芳基
、
‑
NR
36
(CR
36
’
R
36”)
r
‑
S
‑
(
琥珀酰亚胺
‑1‑
基
)
‑
、
‑
(CR
36
’
R
36”)
r
C(O)NR
37
‑
、
‑
(CR
39
R
39
’
)
r
C(O)
‑
、
‑
(CR
39
R
39
’
)
r
OC(O)
‑
、
‑
S(CR
39
R
39
’
)
r
OC(O)
‑
、
‑
C(O)(CR
39
R
39
’
)
r
‑
、
‑
C(O)O(CR
39
R
39
’
)
r
‑
、
‑
NR
37
C(O)(CR
39
R
39
’
)
r
‑
、
‑
(CR
39
R
39
’
)
r
C(O)NR
37
‑
、
‑
NR
37
C(O)(CR
39
’
R
39”)
r
S
‑
、
‑
NR
37
(CR
39
R
39
’
)
r
‑
、
‑
(CR
39
R
39
’
)
r
NR
38
‑
、
‑
NR
37
(CR
39
R
39
’
)
r
NR
38
‑
、
‑
NR
37
(CR
39
R
39
’
)
r
S
‑
、
‑
NR
37
(CR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
O)
r
‑
、
‑
NR
37
(CR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
O)
rp
‑
(CR
36
R
36
’
)
t
C(O)
‑
、
‑
C(O)(CR
36
R
36
’
)
t
‑
(OCR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
)
rp
‑
NR
37
‑
、
‑
(CR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
O)
r
‑
(CR
36
R
36
’
)
t
C(O)
‑
、
‑
C(O)(CR
36
R
36
’
)
t
(OCR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
)
r
‑
、
‑
C(O)(CR
36
R
36
’
)
t
(OCR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
CR
39
R
39
’
)
r
NR
37
‑
、
‑
C(O)(CR
36
R
36
’
)
r
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
(CR
36”R
36
”’
)
t
NR
37
‑
、
‑
NR
37
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
O
‑
(CR
36”R
36
”’
)
t
C(O)
‑
、
‑
C(O)
‑
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
NR
37
‑
C(O)
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
NR
37
’
‑
、
‑
NR
37
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
C(O)
‑
NR
37
’
‑
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
C(O)
‑
、
‑
NR
37
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
O
‑
(CR
36”R
36
”’
)
t
‑
、
‑
(CR
36”R
36
”’
)
t
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
NR
37
‑
、
‑
NR
37
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
O
‑
(CR
36”R
36
”’
)
t
‑
NR
37
’
‑
或
‑
NR
37
’
‑
(CR
36”R
36
”’
)
t
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基
)
‑
(CR
36
R
36
’
)
r
‑
NR
37
‑
，其中
C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳
基
、5
至7元杂芳基
、
‑
OR
37
、
‑
OC(O)R
37
、
‑
OC(O)NR
37
R
37
’
、
‑
OS(O)R
37
、
‑
OS(O)2R
37
、
‑
SR
37
、
‑
S(O)R
37
、
‑
S(O)2R
37
、
‑
S(O)NR
37
R
37
’
、
‑
S(O)2NR
37
R
37
’
、
‑
OS(O)NR
37
R
37
’
、
‑
OS(O)2NR
37
R
37
’
、
‑
NR
37
R
37
’
、
‑
NR
37
C(O)R
38
、
‑
NR
37
C(O)OR
38
、
‑
NR
37
C(O)NR
38
R
38
’
、
‑
NR
37
S(O)R
38
、
‑
NR
37
S(O)2R
38
、
‑
NR
37
S(O)NR
38
R
38
’
、
‑
NR
37
S(O)2NR
38
R
38
’
、
‑
C(O)R
37
、
‑
C(O)OR
37
或
‑
C(O)NR
37
R
37
’
取代；其中每个
R
36
、R
36
’
、R
36”和
R
36
”’
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、
‑
C(O)R
37
、
‑
C(O)OR
37
和
‑
C(O)NR
37
R
37
’
，其中
C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基和
C3‑
C6环烷基中的每个氢原子独立地任选地被卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C2‑
C6炔基
、C3‑
C6环烷基
、3
至7元杂环烷基
、C6‑
C
10
芳基
、5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：