一种(2S,3R)-对甲砜基苯丝氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(2S,3R)

【技术实现步骤摘要】
一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法，属于药物合成


技术介绍

[0002](2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸(L
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对甲砜基苯丝氨酸)是合成兽药氟苯尼考跟甲砜霉素的关键中间体，它可以通过D，L
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对甲砜基苯丝氨酸拆分得到，或者通过不对称合成得到。在不对称合成方法中，生物转化法是目前最有效的方法，所应用的主要的酶包括醛缩酶、转醛酶等。转醛酶催化的反应以对甲砜基苯甲醛和L
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苏氨酸为主原料，由于底物分子已经带入了一个手性碳原子，其反应产物ee值和de值较高，具有更好的工业应用前景。
[0003][0004]但是该反应产生的乙醛对反应体系中中采用的转醛酶的活性有非常大的抑制作用。为了解决该抑制作用，通常采用乙醇脱氢酶将其转化为相对毒性较小的乙醇，但是，该反应需要NADH或NAD等作为辅酶，为了减少辅酶用量、节省成本，通常又引入葡萄糖脱氢酶、甲酸脱氢酶等辅酶再生体系。
[0005][0006]从上述描述可知，现有的转醛酶路线虽然是工业化首选，但还是存在着需要用到多种酶以及NAD、NADH等多种辅酶，这增加了反应和生产的复杂性，尤其是对于昂贵的辅酶NAD的需求，大幅度提高了工艺的成本，严重影响了生物催化工艺的竞争力、转化效率。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法，解决的问题是如何提高转化效率，且无需添加NAD辅酶，利于降低成本。
[0008]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现，一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0009]在转醛酶和乙醛氧化酶的共同作用下，在含氧气的环境下将对甲砜基苯甲醛、L
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苏氨酸和磷酸吡哆醛进行反应得到产物(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法。
[0010]本专利技术通过采用转醛酶和乙醛氧化酶的酶体系，能够有效的使对甲砜基苯甲醛和L
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苏氨酸反应形成相应的产物(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸，生物催化转化率高；同时，由于反应过程中产生的副产物乙醛的存在对反应有抑制作用，通过加入的乙醛氧化酶，使在氧气的存在下，能够有效的将副产物乙醛转化为乙酸，且通过添加上述乙醛氧化酶，使反应过程中无需添加NAD辅酶，以及辅酶的再生体系，即能够使反应有效的进行，也能有效的除去副产物乙醛，使更高效的提高反应的转化率，具有产物收率高和原子利用率高的效果，且本专利技术的反应体系无需添加NAD辅酶及再生体系，降低了生产成本和简化操作，也减少了三废的产生种类，更有利于工业化生产，上述的转醛酶可采用(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸合成中常用的转醛酶即可，最好采用(酶编号EC.2.2.1.2)转醛酶，更重要的是本专利技术中添加的乙醛氧化酶的添加使反应能更高效的进行，且也实现无需添加NAD辅酶等再生体系，也无需在反应体系中添加如葡萄糖、甲酸钠、异丙醇等的辅酶再生体系，表明也能更有效的降低生成成本。
[0011]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述乙醛氧化酶选自氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的乙醛氧化酶、杜鹃植物提取液和鹅掌柴植物提取液中的一种或几种。通过采用上述氨基酸序列的乙醛氧化酶，或者采用上述的植物提取液中也含有乙醛氧化酶，通过直接加入上述的植物提取液，也能够有效的实现使反应过程中产生的乙醛转化为乙酸，从而使反应能高效的进行，也无需另外添加NAD辅酶等，有利于反应的高效转化，且也具有较好的产物收率和质量。
[0012]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述含氧气的环境下为通入空气或氧气的环境下。空气中含有氧气，在空气或氧气存在的环境下，使反应在有氧气的条件下，能够使产生的副产物乙醛和通入的气体中的氧气反应转化为相应的乙酸，从而有效的避免乙醛的存在对反应的抑制现象，使反应高效的进行，也有利于更好的提高反应的效率和转化率。
[0013]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述反应的原料中还添加有过氧化氢酶。这里过氧化氢酶只要能够使体系中可能存在的副产物双氧水反应水解为氧气和水均可。由于在乙醛转化为乙酸的过程中会产物少量的过氧化氢副产物，为了更好的提升反应的转化率，通过在反应体系中添加过氧化氢酶，目的是为了将过氧化氢分解为水和氧气，有效的避免过氧化氢酶的存在，使反应过程中更有利于向(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸合成的方向进行。其中氧化酶、过氧化氢酶和转醛酶的用量能够使得反应转化率达到较高的水平均可，优选能达到80％以上，更优选的是达到90％以上。更优选的是使反应时间控制在24h以内。其中过氧化氢酶因为应用广，已有较多商品化的产品供应，且价格较低，反应中一般是过量使用。
[0014]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述反应的温度为30℃～40℃。具有反应条件温和，易于操作的优点，能更好的发挥酶的催化能力，具有转化率优异的效果。
[0015]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述反应在水中进行。更有利于反应的进行，直接采用水作为反应的溶剂体系，具有对环境友好，更有利于减少对环境的污染。
[0016]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述反应在pH为6.5～9.0的条件下进行。能够更好的保持加入的乙醛氧化酶、转醛酶和过氧化氢酶的酶催化能力，具有催化活性高的效果。
[0017]在上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法中，作为优选，所述对甲砜基苯甲醛、L
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苏氨酸和磷酸吡哆醛的质量比为6.0：4.0～5.0：0.1～0.3。
[0018]本专利技术的上述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法的化学反应方程式如下所示：
[0019][0020]其中，上述反应方程式中在加入的乙醛氧化酶的作用下，能够有效的将底物反应过程中产生的副产物转化为乙酸，具体的化学反应方程式如下所示：
[0021][0022]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0023]1.通过采用乙醛氧化酶作为酶催化添加剂，与加入的转醛酶共同作用，能够有效的实现提高反应转化率的效果，且产物收率高的优点。
[0024]2.通过在反应体系中添加过氧化氢酶，能够更好的将双氧水分解为水和氧气，从而有效的避免过氧化氢酶的使有利于使反应向(2S,3R)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在转醛酶和乙醛氧化酶的共同作用下，在含氧气的环境下将对甲砜基苯甲醛、L
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苏氨酸和磷酸吡哆醛进行反应得到产物L
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对甲砜基苯丝氨酸。2.根据权利要求1所述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法，其特征在于，所述乙醛氧化酶选自氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的乙醛氧化酶、杜鹃植物提取液和鹅掌柴植物提取液中的一种或几种。3.根据权利要求1所述(2S,3R)
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对甲砜基苯丝氨酸的制备方法，其特征在于，所述含氧气的环境下为通入空气或氧气的环境下。4.根据权利要求1或2或3所述(2S,3R)
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对甲砜基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨仲毅，张少阳，魏怡，程坤，卢洁阳，杨婷，黄维锦，蔡青峰，
申请(专利权)人：台州凌峰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：