一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，特别涉及一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途；通过虚拟筛选发现的七个化合物作为TEAD抑制剂，最终确定了1个化合物具有抑制TEAD细胞的作用，从而可以作为药物先导化合物，用于制备治疗间皮瘤等与TEAD靶点相关疾病的药物；具体为：N

【技术实现步骤摘要】
一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途。

技术介绍

[0002]Hippo信号通路最初是在果蝇中发现的，是一种跨高阶脊椎动物的高度保守的信号通路，它调节关键靶基因以调控多种生物过程，包括细胞增殖、存活、分化、细胞命运决定、器官大小和组织稳态。Hippo信号通路在抑制肿瘤中有着非常重要的作用，由于Hippo信号失调会导致肿瘤的形成，所以Hippo信号通路也是重要的抗癌靶点之一。
[0003]Hippo通路的核心是由一系列的激酶级联反应组成的，MST1/2是STE20家族蛋白激酶，可以磷酸化适配蛋白SAV(Salvador homolog),大型肿瘤抑制蛋白LAST1/2和MOB激酶激活剂。活化的LAST1/2接着磷酸化YAP/TAZ，YAP(Yes Associated Protein)/TAZ(Transcriptional coactivator with PDZ
‑
binding motif)是转录共激活因子。磷酸化的YAP/TAZ与14
‑3‑
3蛋白相互作用并导致复合物在细胞质中停留。此外，YAP/TAZ的磷酸化还可以导致YAP降解。当Hippo通路处于抑制状态时，YAP/TAZ去磷酸化后进入细胞核，通过与转录因子TEADs相互作用诱导基因转录，从而导致肿瘤的发生。
[0004]TEAD(具有TEA/ATTS结构域的转录增强因子TEF)转录因子是Hippo信号通路的最终效应器。哺乳动物TEAD蛋白家族包含四个成员，分别为TEAD1
‑
4，四种TEAD具有61％
‑
73％的整体同源性。YAP/TAZ与TEAD各自都不能启动基因表达，只有它们的复合物才能与DNA结合。因此，这为设计靶向抑制剂提供了一种可行的策略。此外，进一步研究也发现靶向TEAD棕榈酰化疏水口袋来调节Hippo通路是一种新的策略。
[0005]越来越多的研究发现，TEAD受体在很多疾病中起到了十分关键的作用，包括间皮瘤，非小细胞癌，肝癌等。因此发现TEAD受体抑制剂已经成为各大制药公司的重要项目之一。

技术实现思路

[0006]针对
技术介绍
中提到的问题，本专利技术的目的是提供一种TEAD小分子抑制剂及在TEAD受体相关癌症药物中的用途；通过虚拟筛选发现的七个化合物作为TEAD抑制剂，经过对虚拟筛选后购买的28个化合物进行了活性测定，最终确定1个化合物具有抑制TEAD细胞的作用，从而可以作为药物先导化合物，用于制备治疗间皮瘤等与TEAD靶点相关疾病的药物。
[0007]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种TEAD小分子抑制剂，具体为：N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
甲基
‑2‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)吡唑
‑4‑
基]喹啉
‑4‑
甲酰胺。
[0008]作为改进，通过如下方式进行筛选，包括如下步骤：
[0009]步骤一、受体准备：从PDB库中提取了PDB库号为7CNL的蛋白质晶体结构作为初始
结构；
[0010]步骤二、虚拟筛选：以AutoGen为工具，进行潜在活性分子化合物自动生成；
[0011]步骤三、生物测试：在MolPort化合物分子数据库中寻找与AutoGen产生的潜在活性分子类似的化合物，进行购买，测试。
[0012]本专利技术的上述技术目的还提供一种TEAD小分子抑制剂在TEAD受体相关癌症药物中的用途，TEAD受体的小分子配体是采用上述TEAD受体的抑制剂。
[0013]作为优选，TEAD受体的小分子配体为治疗TEAD受体相关疾病及其并发症的药物。
[0014]作为优选，TEAD受体相关疾病具体可以为间皮瘤，非小细胞癌，肝癌，卵巢癌。
[0015]综上所述，本专利技术主要具有以下有益效果：本专利技术可通过活性分子自动生成软件AutoGen和生物活性测试相结合的方法有效地筛选出具有抑制TEAD受体的配体，它们可以作为药物的先导化合物，用于制备TEAD受体介导的相关疾病的治疗药物，尤其是间皮瘤等疾病的治疗药物，可有效治疗TEAD受体相关疾病并作为其并发症的药物。
附图说明
[0016]图1为N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
甲基
‑2‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)吡唑
‑4‑
基]喹啉
‑4‑
甲酰胺的分子式；
[0017]图2为N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
甲基
‑2‑
[5
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甲基
‑1‑
(4
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甲基苯基)吡唑
‑4‑
基]喹啉
‑4‑
甲酰胺的分析示意图。
具体实施方式
[0018]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0019]如图1至2所示，本专利技术的TEAD小分子抑制剂，经过对虚拟筛选后购买的28个化合物进行了活性测定，最终确定了1个化合物具有抑制TEAD细胞的作用，从而可以作为药物先导化合物，用于制备治疗间皮瘤等与TEAD靶点相关疾病的药物，具体为：N
‑
(4
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氟苯基)
‑6‑
甲基
‑2‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)吡唑
‑4‑
基]喹啉
‑4‑
甲酰胺。
[0020]TEAD受体的小分子配体是采用上述TEAD受体的抑制剂；TEAD受体的小分子配体为治疗TEAD受体相关疾病及其并发症的药物；TEAD受体相关疾病具体可以为间皮瘤，非小细胞癌，肝癌，卵巢癌。
[0021]上述化合物的发现，源于上海傲图智药生物医药有限公司具有自主知识产权的活性分子自动生成软件AutoGen生成潜在的具有可能活性的分子。然后在MolPort(https://www.molport.com)化合物库中寻找类似的潜在的具有相似生物活性的化合物，本次筛选共购买化合物28个，其中细胞水平生物活性小于10μM的化合物7个，其中包含本专利的分子。
[0022]本专利技术采用的化合物生成和挑选具体实施方式为：
[0023]步骤一、从本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种TEAD小分子抑制剂，其特征在于，具体为：N
‑
(4
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氟苯基)
‑6‑
甲基
‑2‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯基)吡唑
‑4‑
基]喹啉
‑4‑
甲酰胺。2.根据权利要求1所述的TEAD小分子抑制剂，其特征在于，可通过如下方式进行筛选，包括如下步骤：步骤一、受体准备：从PDB库中提取了PDB库号为7CNL的蛋白质晶体结构作为初始结构；步骤二、虚拟筛选：以AutoGen...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宪强，梁方林，程建昕，
申请(专利权)人：上海傲图智药生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：