一种新型含缩氨基脲结构的2-苯氨基嘧啶类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型含缩氨基脲结构的2

【技术实现步骤摘要】
一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其应用


[0001]本专利技术属医药领域，具体涉及一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。

技术介绍

[0002]慢性粒细胞白血病(CML)最初发现于1840年。CML是一种白血球骨髓细胞不受控制地生长造成的血液恶性肿瘤。CML属于恶性的血液肿瘤，发病患者表现的症状有贫血、容易出血、感染及器官浸润等。根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度，CML的治疗阶段可分慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BC)，大约90％的CML患者诊断时为该病的慢性期。如果不加以治疗，恶性克隆的分化能力就会在2
‑
4年后丧失，该病会发展到急变期成为急性白血病，而处于急变期的患者生存时间中位少于六个月。在未开发出靶向抑制剂之前，CML的常规治疗手段包括单药化疗、联合化疗、干扰素治疗及骨髓移植等。
[0003]慢性粒细胞白血病是一种骨髓造血干细胞恶性克隆性增生疾病，其发病机制是由于9号染色体的c
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ABL基因和22号染色体的BCR基因发生平行易位形成一种异常染色体——费城(Philadelphia,Ph)染色体，该染色体中由于易位所导致的融合基因BCR
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ABL会编码一种持续处于激活状态的蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)，即Bcr
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Abl蛋白。Bcr
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Abl蛋白这种持续处于激活状态的酪氨酸激酶会通过多种细胞内信号传导途径(例如SRC途径，Ras/Raf途径，MAPK途径，JAK/STAT信号传导途径和PI3K途径)导致细胞分裂加速，控制细胞周期，抑制细胞凋亡，影响细胞粘附转移能力，使细胞发生癌变。因此，Bcr
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Abl蛋白被认为是分子靶向治疗CML最为理想的靶标。苯胺嘧啶类小分子药物伊马替尼(Imatinib)作为第一个Bcr
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Abl蛋白酪氨酸激酶抑制剂，同时也是全球首个分子靶向抗肿瘤药，该药是由Novartis公司研发，商品名为Gleevec。伊马替尼于2001年被批准上市，用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。该药物的成功上市也揭开了小分子酪氨酸激酶抑制剂抵抗肿瘤的序幕，并引领了一批批优秀的抗肿瘤药物发展。伊马替尼对BCR
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AB激酶具有非常强的抑制作用，到目前为止仍旧是临床治疗CML的主要药物。虽然Imatinib在早期治疗中获得巨大成功，但是在临床应用过程中发现严重的耐药性等问题成为了该药的缺点，其耐药性临床主要表现为病人病情继续恶化，不见好转，使用伊马替尼后疗效不明显，特别是在疾病的晚期阶段。该耐药的主要机制是由于ABL激酶结构域中点突变的发生，即Abl蛋白在第315位的苏氨酸(T)被异亮氨酸(I)取代，故被称为“T315I”突变。该突变导致伊马替尼和Abl激酶活性域间失去形成关键性氢键所需的氧原子氢键供体，从而削弱药物与激酶活性域的亲和力。因此，为了克服伊马替尼耐药后治疗无效的问题，药物化学家们从未放弃对新型的BCR
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ABL激酶抑制剂的研究与开发，希望为白血病患者带来福音。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于设计并合成一系列新的含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍
生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
[0005]本专利技术提供一种具有通式(I)所示的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，
[0006][0007]其中：
[0008]Ar选自C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1
‑
3个相同或不同的R1取代；
[0009]R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1‑
C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1‑
C6烷氧基、被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基、C1‑
C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1‑
C6烷基亚磺酰基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基甲酰基。
[0010]进一步的，上述的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
[0011]Ar选自苯基、萘基、或5
‑
10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1
‑
3个相同或不同的R1取代；
[0012]R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、被卤代的C1‑
C6烷基、被卤代的C1‑
C6烷氧基、被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基、C1‑
C6烷基酰氨基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基酰基、或氨基甲酰基。
[0013]进一步的，上述的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
[0014]Ar选自苯基或5
‑
6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1
‑
3个相同或不同的R1取代；
[0015]R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲基、C1‑
C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基、或C1‑
C6烷基酰氨基。
[0016]进一步的，上述的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，
[0017]Ar为苯基或吡啶基，并且Ar被1
‑
3个相同或不同的R1取代；
[0018]R1选自氢、羟基、卤素、甲氧基、甲磺酰基、二甲氨基、二乙胺基、吗啉基、4
‑
甲基
‑1‑
哌啶基或1
‑
甲基哌嗪基。
[0019]进一步的，上述的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下结构式，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其中：Ar选自C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1
‑
3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1‑
C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1‑
C6烷氧基、被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基、C1‑
C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1‑
C6烷基亚磺酰基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基甲酰基。2.根据权利要求1所述的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自苯基、萘基、或5
‑
10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1
‑
3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1
‑
3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、被卤代的C1‑
C6烷基、被卤代的C1‑
C6烷氧基、被单或双C1‑
C6烷基取代的氨基、C1‑
C6烷基酰氨基、C1‑
C6烷基磺酰基、C1‑
C6烷基酰基、或氨基甲酰基。3.根据权利要求2所述的一种新型含缩氨基脲结构的2
‑
苯氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自苯基或5...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，陈烨，丁实，沈继伟，车晋，高俊峰，林艺涵，荆锐，李明杰，边海嘉，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：