一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺制造技术

本发明专利技术属于药物合成制备技术领域，提供了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈的制备工艺


[0001]本专利技术属于药物合成制备
，提供了一种4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈的制备工艺。

技术介绍

[0002]4‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈，有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程和化工生产过程中；目前作为一种中间体化合物广泛应用于制备液晶材料，其结构式如下：
[0003][0004]4‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈的生产工艺一般是以2,6
‑
二氟苯胺为原料，需经溴化重氮化和Sandmeyer反应合成液晶中间体4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈。
[0005]Gray，G等人在Molecular Crystals and Liquid Crystals(1989，172，165
‑
190)上发表了4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈合成路线，具体如下所示：
[0006][0007]该路线技术工艺复杂，原料中用到溴素、氰化钾、浓硫酸，它们不但具有极强的腐蚀性，而且毒性大，生产时环境污染严重，并且其成本高，收率仅为30％。
[0008]专利技术专利CA2534127A1公开了以4
‑/>溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺为原料，与1,3,5
‑
三氯
‑
2,4,6
‑
三嗪在DMF(N，N
‑
二甲基甲酰胺)溶液，0℃反应3小时制备得到了4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈，产率86.9％。
[0009]中国专利技术专利CN101353317B公开了另一条生产路线，以3，5
‑
二氟溴苯为反应原料，N,N
‑
二甲基甲酰胺为醛化试剂，在丁基锂拔氢催化下，合成4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲醛，再经过与盐酸羟胺和甲酸脱水得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈，具体合成路线如下：
[0010][0011]该路线以价格低廉3,5
‑
二氟溴苯为反应原料，虽然大大节约了成本，同时避免了
使用剧毒的氰化钾和具有强腐蚀性的硫酸、溴等物质，减少了环境污染；但是中间产物苯甲醛类化合物稳定性较差，产率较低。

技术实现思路

[0012]为解决现有技术4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈产率低，并且避免使用溴素、氰化钾、乙腈等有毒有害原料，同时有效降低生产成本，本专利技术提供了一种以3,5
‑
二氟溴苯为原料制备4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈的制备工艺，原辅料价格低廉，合成路线成熟，操作简单，摩尔收率高，纯度高的产品，适合工业化放大生产。
[0013]本专利技术的技术方案如下：
[0014]本专利技术提供了一种以3,5
‑
二氟溴苯为原料制备4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈的合成路线如下：
[0015][0016]具体包括以下步骤：
[0017](1)以3,5
‑
二氟溴苯为原料，在非亲核性强碱试剂作用下进行拔氢反应，再与干冰进行缩合反应，得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸；
[0018](2)4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸经酰胺化反应，得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺；
[0019](3)4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺经脱水反应，得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈。
[0020]在本专利技术的一些实施例中，步骤(1)中，缩合反应结束，反应液经萃取，得4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸。
[0021]在本专利技术的一些实施例中，步骤(3)中，脱水反应结束，反应液经萃取，得4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈。
[0022]在本专利技术的一些实施例中，步骤(1)、步骤(3)萃取采用的萃取溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任一种。
[0023]在本专利技术的一些实施例中，步骤(2)酰胺化反应的胺化反应过程中，将中间体酰化物滴加到胺化试剂氨水中，相比于将氨水加入中间体酰化物，反应更充分，进一步提高了产率。
[0024]在本专利技术的一些实施例中，所述3,5
‑
二氟溴苯与非亲核性强碱试剂的摩尔比为1:1.2
‑
1.8；所述3,5
‑
二氟溴苯与干冰的摩尔比为1:2
‑
10。
[0025]进一步地，步骤(2)中所述的酰胺化反应又包括酰化过程和胺化过程。
[0026]在本专利技术的一些实施例中，所述酰化过程中，4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸与酰化试剂的质量体积比为1:2
‑
10g/mL；所述胺化过程中，4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸与胺化试剂的质量体积比为1:2
‑
10g/mL。
[0027]在本专利技术的一些实施例中，所述4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺与脱水试剂的质量体积比为1:4
‑
8g/mL。
[0028]在本专利技术的一些实施例中，所述非亲核性强碱试剂选自正丁基锂、二乙基氨基锂、
二异丙基氨基锂和双三甲基硅基胺基锂中的任一种。
[0029]在本专利技术的一些实施例中，所述酰化试剂选自氯气、三光气、氯化亚砜、三氟乙酸酐、三氯氧磷、N
‑
氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和五氯化磷中的任一种。
[0030]在本专利技术的一些实施例中，所述胺化试剂为氨水。
[0031]在本专利技术的一些实施例中，所述脱水试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氧化二磷、五氯化磷、三氟乙酸酐、乙酸酐、四氯化锡中的任一种。
[0032]在本专利技术的一些实施例中，所述拔氢反应温度为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈的制备工艺，其特征在于，反应路线如下所示：具体包括以下步骤：(1)以3,5
‑
二氟溴苯为原料，在非亲核性强碱试剂作用下进行拔氢反应，再与干冰进行缩合反应，得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸；(2)4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸经酰胺化反应，得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺；(3)4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺经脱水反应，得到4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯腈。2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述3,5
‑
二氟溴苯与非亲核性强碱试剂的摩尔比为1:1.2
‑
1.8；所述3,5
‑
二氟溴苯与干冰的摩尔比为1.:2
‑
10。3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述酰胺化反应又包括酰化过程和胺化过程；所述酰化过程中4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸与酰化试剂的质量体积比为1:2
‑
10g/mL；所述胺化过程中，4
‑
溴
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢志康，周正栋，王青遥，李胜军，刘国杰，王鹏，张文灵，钱刚，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：