新型抑制剂化合物制造技术

本公开涉及一种新化合物，它是维生素D的类似物。本公开还涉及包含该新化合物的药物组合物，以及该新化合物在治疗和/或预防与低水平维生素D有关的疾病、尤其是响应CYP24A1酶的抑制的疾病中的用途。抑制的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
新型抑制剂化合物


[0001]本公开涉及一种新化合物，它是维生素D的类似物。本公开还涉及包含该新 化合物的药物组合物，以及该新化合物在治疗和/或预防与低水平维生素D有关疾病， 尤其是响应CYP24A1酶的抑制的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]CYP24A1酶是线粒体内膜细胞色素P450组分，其天然作用以分解代谢 25
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羟基胆钙化醇(25(OH)D3)和1,25
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二羟基胆钙化醇(1,25(OH)2D3)以控制维生素D激 素在不同组织中的作用(Anderson,P.H.,Curr.Osteoporos.Rep.,2017.15(5):p.443
‑
449)。 这种分解代谢通过25(OH)D3和1,25(OH)2D3(结构如下)的脂肪族侧链的C23或C24 发生羟基化，导致活性较低的分解代谢物并最终形成骨化酸(St
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Arnaud,R.and G.Jones, CYP24A1:structure,function,and physiological role,in Vitamin D.2018,Elsevier.p.81
‑
95)。 健康个体中的CYP24A1基因表达受1,25(OH)2D3、甲状旁腺激素(PTH)和成纤维细 胞生长因子23(FGF23)的影响(Jones,G.,Prosser,D.E.and Kaufmann,M.Arch.Biochem. Biophys.,2012.523(1):p.9
‑/>18)，其中1,25(OH)2D3是主要的表达刺激物(Zierold,C.,etal.,Arch.Biochem.Biophys.,2000.381(2):p.323
‑
327)。
[0003]慢性肾病(CKD)是一种以肾功能逐渐恶化为特征的进行性疾病。CKD是一 个日益严重的公共健康问题，高血压和糖尿病等合并症是主要病因(Webster,A.C.,et al., The Lancet,2017.389(10075):p.1238
‑
1252.；Patel,U.D.,et al.,Am.J.Kidney Dis.,2005. 46(3):p.406
‑
414)。CKD中不可避免的事件是肾脏维生素D代谢途径的紊乱，其中涉 及25
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羟基维生素D1α
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羟化酶(CYP27B1)和CYP24A1。肾功能的逐渐下降转化为 CYP27B1活性的逐渐下降，导致循环1,25(OH)2D3的产生减少(St
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Arnaud，R.和G. Jones，同上)。此外，血清FGF23水平升高会抑制肾脏CYP27B1表达并刺激肾脏 CYP24A1表达，这会导致1,25(OH)2D3产生不足(Helvig,C.F.,et al.,Kidney Int.,2010. 78(5):p.463
‑
472)。据报道，作为1,25(OH)2D3前体底物的25(OH)D3循环水平由于蛋白 尿等因素在CKD中下降(Caravaca
‑
Font
á
n,F.,et al.,Nefrolog
í
a(英文版),2016.36(5): p.510
‑
516)。1,25(OH)2D3水平过低会导致
肠道钙吸收受损和低钙血症，进而导致继发性 甲状旁腺功能亢进(SHPT)(Elder,G.,J.Bone Miner.Res.,2002.17(12):p.2094
‑
2105； Martinez,I.,et al.,Am.J.Kidney Dis.,1997.29(4):p.496
‑
502)。
[0004]1,25(OH)2D3或VDR激活维生素D类似物(如阿法骨化醇、马沙骨化醇、 多克骨化醇或帕立骨化醇)通常用于肾功能下降的患者，目的是降低PTH水平 (Dr
ü
eke,T.B.,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,2005.14(4):p.343
‑
349；J.M.,et al., Am.J.Kidney Dis.,2000.36(3):p.550
‑
561)。然而，一些因素限制了活性维生素D或 维生素D类似物治疗的有效性，例如由此产生的高钙血症和CYP24A1活性水平过 高，除了使1,25(OH)2D3失活外，还可能导致使维生素D类似物失活(Posner,G.H., et al.,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,2010.121(1
‑
2):p.13
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19)。
[0005]维生素D缺乏还直接影响系统，包括免疫功能、心血管健康和生殖健康。维 生素D缺乏与癌症发病率之间的关联也已在许多不同的环境中得到证实，包括乳癌 (Feldman,D.et al.,Nat.Rev.Cancer,2014.14:p.342
‑
357；O
’
Brien,K.M.et al.,Environ. Health Perspect.2017.125:p.077004)。此外，一些报告表明维生素D可能在乳癌治疗 中发挥作用(O
’
Brien,K.M.et al.,Environ.Health Perspect.2017.125:p.077004；Swami, S.et al.,Endocrinology,2012.153:p.2576
‑
2587)和预测疾病复发和生存。据称维生素D 发挥乳癌保护作用的机制多种多样(Welsh,J.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2017)。据报 道，VDR对雌激素受体(ER)活性的直接相互作用和基因组抑制是维生素D在乳癌 细胞中发挥生长抑制作用的一种机制(Swami,S.et al.,Endocrinology,2012.153:p.2576
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2587)。除了VDR，目标组织水平的维生素D活性调节受CYP24A1的分解代谢作用 控制。在浸润性乳癌细胞和组织中，CYP24A1基因扩增(Davis,L.M.et al.,2007.9:p. 327
‑
336；Albertson,D.G.et al.,2000.:p.144
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146；Rennstam,K.and Hedenfalk,I.BreastCancer Res,2006.8(213))以及更高的CYP24A1 mRNA和蛋白质表达，与正常或原位 对应物相比，并且独立于1,25(OH)2D3诱导(Lopes,N.et al.,BMC Cancer,2010.10(483)； Townsend,K.et al.,Clin.Cancer Res.2005.11:p.3579
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:其中:R1选自H和OH,R2,R3和R4各自独立地选自CH3和F，或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为OH。3.根据权利要求1或者权利要求2的化合物，其中R2,R3和R4为CH3。4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中式(I)化合物为式(Ia)化合物：5.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和一种或者多种药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服给药。7.根据权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物适于皮下给药。8.一种治疗和/或预防与受试者的低水平生理维生素D相关的疾病或者病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物，和任选的药学上可接受的赋形剂。9....

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：南澳大利亚大学，
类型：发明
国别省市：