一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系及其制备方法与应用。所述温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其包括以下组分：海绵状基体，所述基体中含有至少一种温敏改性甲壳素聚合物；至少一种药物，所述药物为局部麻醉镇痛药和/或抗炎抗菌药，所述药物均匀分散于基体中。本发明专利技术提供的温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系原料具有良好的生物降解性、生物相容性和生物活性，安全性高，并且能够对负载的药物实现缓慢释放，延长了药物作用时间，解决了现有局麻药作用时间短的问题，并且能够促进创面愈合，易于储存，使用方便，具有商业化应用潜力。具有商业化应用潜力。具有商业化应用潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于以特殊物理形状为特征的医药配制品
，具体涉及一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]疼痛常伴有实质上的或潜在的组织损伤，其中急性疼痛发生于创伤或手术后，有自限性，当组织损伤恢复后即减轻，若不减轻即可发展为慢性疼痛；而慢性疼痛指持续时间超过急性损伤或疾病的正常痊愈时间、长期复发的疼痛。某些长期的剧烈疼痛，如神经痛、癌痛、关节炎疼痛、腰背痛等，对病人不仅是一种难以忍受的折磨，还会引起生理功能紊乱。因此，镇痛是临床治疗的重要任务和难点之一，也是医学研究的重要课题。
[0003]目前术后镇痛主要包括全身性镇痛和局部镇痛两种。前者主要指口服或静脉注射镇痛药物，如阿片类药物和非甾体抗炎药，由于药物对多系统都有作用，有较多副作用，如便秘、恶心、呕吐等，更严重的可引起呼吸抑制甚至死亡。另外，长期使用阿片类药物可引起耐受、药物滥用及成瘾问题。局部镇痛主要在局部使用麻醉药(局麻药)，局麻药可以通过阻断神经细胞膜上的钠和其他离子通道，阻断痛觉信号向中枢神经系统的传递，导致所有的神经下游的结构的电信号被阻断，从而达到术后镇痛的作用，局麻药作用针对性强，减少了全身的副作用，安全性更佳，同时局部镇痛操作简单，可在门诊完成，费用低廉，减轻患者负担。目前，局麻药已被用于外科手术，如开胸手术，剖腹术，剖宫产术，乳腺癌手术，美容乳房手术，肢体截肢等的术后镇痛，并在各种大型手术后的急、慢性疼痛的控制和缓解中起到了重要作用。
[0004]然而现有的局麻镇痛药作用时间短，一般不超过数小时，而临床要求的镇痛时间一般为24小时，甚至几天到十几天，这就需要通过加大用药剂量、重复多次给药、体内植入导管或者自控镇痛泵等技术延长镇痛效果。然而这些麻药的心脑副作用虽然发生率低，但一旦发生对病人生命安全是极大的威胁，导管植入或者自控镇痛泵不仅需要昂贵的设备和连续监护，使用后需要移除，而且易引起导管阻塞、破损、感染并发症等问题。
[0005]缓释局麻药不仅能提高局麻药镇痛效果，还能减少用药频次和减少大剂量使用的不良反应，因此受到了越来越多的关注。目前有关局麻药长效缓释给药系统主要包括微球、脂质体、植入剂、可注射原位凝胶等。微球是球形或类球形的微小球状实体，微球粒径范围一般为1
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500微米，小的可以是几纳米，大的可达800微米。微球比无规则的粉末颗粒具有更好的流动性，但现有的微球一般尺寸分布较宽，不少药物在微球表面沉积结晶，存在明显的高暴释现象，可能产生局部或全身毒性。另外微球的原位性较差，注射后可能沿着注射部位肌间隙扩散。
[0006]脂质体局麻药研究工作较多，其中脂质体局麻药Exparel已成为第一个用于临床的缓释局麻药，2011年被美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准，应用于局部浸润麻醉，其在体内可达到72h的镇痛效果，2018年进一步被批准用于肌间沟录入的臂丛神经阻滞。但
Exparel的一个弱点就是脂质体的不稳定性，导致药物易泄露，储存需要控制温度在2
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8℃，运输必须通过冷链，另外所用的载体脂质体本身可能会引起一些肉芽肿炎症。目前仅有少数几个国家在临床上使用Exparel，在中国还没有被批准这类脂质体局麻药上市。
[0007]作为缓释局麻药的植入剂的研究比较有限，美国FDA在2020年8月28日批准无菌外科手术植入物XARACOLL用于开放性腹股沟疝修补术后的疼痛控制。XARACOLL是一种独特的，不可注射的药物
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设备组合，其形式为完全生物可吸收的胶原植入物，其中含有盐酸布比卡因。XARACOLL在手术过程中直接放置在手术部位，放置后会立即并随时间推移释放布比卡因，与安慰剂相比，XARACOLL可在24小时内提供统计学上显著的止痛效果，但胶原直接来源于动物，有病毒污染和免疫过敏反应的风险，且成本高。
[0008]甲壳素及其衍生物因具有非常好的生物相容性、生物可降解性和多种生物活性，适合用于药物缓释载体和生物医用材料。甲壳素与羧基化试剂在氢氧化钠
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尿素体系中反应，可制得具有pH敏感性和温敏性的羧基甲壳素和温敏性羟丙基甲壳素，也可以制得温敏性羟丁基壳聚糖和温敏性羟戊基壳聚糖。根据外界温度的变化实现溶液
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凝胶转变的温敏聚合物被广泛研究用于医用目的，特别是具有较低临界溶解温度的温敏聚合物(LCST低于体温)在低温时(例如4℃)保持为可流动的液体，可均匀地包载细胞/药物，但在体温(37℃左右)形成凝胶或者固体，在体温下不溶于水可以避免包载的药物分子流失，可作为植入载药系统实现药物的局部缓慢释放，利用上述这些温敏性可降解的甲壳素衍生物制备长效局部麻醉药植入缓释体系的研究非常有限。若能研发延长作用时间、使用方便、可降解且相容性好的长效局部麻醉药缓释新剂型具有重要的意义。基于此，本专利技术利用温敏聚合物特别是温敏改性甲壳素，制得温敏聚合物海绵载药植入缓释体系，期望在长效局部麻醉镇痛抗炎抗菌方面得到应用。

技术实现思路

[0009]针对现有技术中存在的上述不足，本专利技术的目的之一是提供一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系。
[0010]为实现上述专利技术目的，具体技术方案如下：
[0011]一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其包括以下组分：
[0012]海绵状基体，所述基体中含有至少一种温敏改性甲壳素聚合物；
[0013]至少一种药物，所述药物为局部麻醉镇痛药和/或抗炎抗菌药，所述药物均匀分散于基体中。
[0014]按上述方案，所述温敏改性甲壳素聚合物的凝胶化温度为1～36℃。优选为5～25℃。将所述温敏改性甲壳素聚合物溶于水中，在低于凝胶化温度下为可流动的液体，在接近体温下快速形成凝胶。
[0015]按上述方案，所述温敏改性甲壳素聚合物为温敏性羟丙基甲壳素，温敏性羧甲基甲壳素，温敏性羟乙基甲壳素，温敏性羟丁基甲壳素，季铵化改性温敏甲壳素，温敏性羟丁基壳聚糖中的任意一种或几种。
[0016]按上述方案，所述温敏改性甲壳素聚合物在海绵状基体中的质量百分含量为20～100％。
[0017]按上述方案，所述基体中还含有胶原，透明质酸，聚天冬氨酸，聚谷氨酸的一种或
者几种的混合物，其含量在海绵状基体中的质量百分含量为0～80％。添加此类成分有助于延缓药物的释放。
[0018]按上述方案，所述局部麻醉镇痛药选自普鲁卡因，布比卡因，左布比卡因，
[0019]丁卡因，罗哌卡因，依替卡因，阿替卡因，利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，羟乙卡因或它们的盐酸盐中的任意一种或者几种。
[0020]按上述方案，所述抗炎抗菌药选自阿司匹林，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，萘普生，萘普酮，双氯芬酸，布洛芬，尼美舒利，罗非昔布，塞来昔布，地塞米松，醋酸泼尼松，可的松中的一种或几种。
[0021]按上述方案，所述药物在温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其特征在于，其包括以下组分：海绵状基体，所述基体中含有至少一种温敏改性甲壳素聚合物；至少一种药物，所述药物为局部麻醉镇痛药和/或抗炎抗菌药，所述药物均匀分散于基体中。2.根据权利要求1所述的温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其特征在于，所述温敏改性甲壳素聚合物的凝胶化温度为1～36℃；所述温敏改性甲壳素聚合物为温敏性羟丙基甲壳素，温敏性羧甲基甲壳素，温敏性羟乙基甲壳素，温敏性羟丁基甲壳素，季铵化改性温敏甲壳素，温敏性羟丁基壳聚糖中的任意一种或几种；所述温敏改性甲壳素聚合物在海绵状基体中的质量百分含量为20～100％。3.根据权利要求1所述的温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其特征在于，所述基体中还含有胶原，透明质酸，聚天冬氨酸，聚谷氨酸的一种或者几种的混合物，其含量在海绵状基体中的质量百分含量为0～80％。4.根据权利要求1所述的温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其特征在于，所述局部麻醉镇痛药选自普鲁卡因，布比卡因，左布比卡因，丁卡因，罗哌卡因，依替卡因，阿替卡因，利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，羟乙卡因或它们的盐酸盐中的任意一种或者几种；所述抗炎抗菌药选自阿司匹林，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，萘普生，萘普酮，双氯芬酸，布洛芬，尼美舒利，罗非昔布，塞来昔布，地塞米松，醋酸泼尼松，可的松中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系，其特征在于，所述温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系还包括喷施于海绵状基体表面的涂层材料，所述涂层材料选自十二醇，十四醇，十六醇，十八醇，十二酸，十六酸，十八酸中的一种或几种；所述涂层材料占温敏性改性甲壳素海绵载药植入缓释体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋序林，乔芊芊，李涛涛，杨帆，
申请(专利权)人：南京安胶新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：