一类哌啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一类哌啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学药物技术领域。所述哌啶衍生物是式I所示的化合物、或其盐、或其光学异构体。本发明专利技术哌啶衍生物对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，降低副作用发生率。该类哌啶衍生物可用于制备镇痛类药物，对于临床镇痛具有重要意义，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类哌啶衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学药物
，具体涉及一类哌啶衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]长期以来，临床上中至重度疼痛(术中疼痛、术后疼痛、癌症晚期疼痛等)的治疗主要依赖于阿片类药物，经典阿片类药物包括天然型的吗啡、半合成型的羟考酮、合成型的芬太尼家族等。阿片类药物通过激动阿片受体发挥镇痛作用，阿片受体主要包含μ、δ、κ三种亚型，其中μ亚型介导的镇痛活性最强。尽管阿片类药物有着强大的镇痛作用，但在使用的同时却伴随着严重的副作用，包括恶心、呕吐、便秘、强烈的呼吸抑制、组胺释放引起的瘙痒等；长期使用还会造成痛觉过敏、耐受、欣快感产生的高度心理及生理依赖性，给社会带来了巨大的隐患。近年来，为解决阿片类药物的副作用，提出了诸多策略，如在信号通路上达到“药效”和“副作用分离”的偏向性配体；目前针对开发偏向性配体进行了较多研究，2013年Chen等人通过对化合物库进行筛选，发现了第一个作用于μ阿片受体的偏向性小分子；尽管该分子于近期被FDA批准进入临床使用，但常见副作用发生率仍较高。
[0003]与此同时，开发多功能配体的思路也被提出，即不仅对阿片受体具有激动作用，还通过作用于其他靶点协同镇痛、降低副作用。σ1是最近兴起的疼痛治疗新靶点，是一类受体伴侣蛋白，激活后可由最初所在的内质网膜转移至其他质膜及核膜，介导这些受体的生理功能。前期研究表明，σ1受体拮抗剂可以增强吗啡的镇痛强度，并降低呼吸抑制、便秘等副作用。
[0004]开发一种对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，常见副作用(胃肠道功能抑制、呼吸抑制等)发生率显著降低的药物对于临床镇痛具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一类哌啶衍生物及其制备方法和用途。该类哌啶衍生物对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，降低副作用发生率。
[0006]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其盐、或其光学异构体：
[0007][0008]其中，
[0009]a为0～1的整数；
[0010]R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
[0011]R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；
[0012]b为1～4的整数；
[0013]R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0014]c为R4的个数，为0～4的整数；
[0015]每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0016]X为N
‑
、CH
‑
或NC(O)
‑
；
[0017]A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
[0018]所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0019]所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
[0020]进一步地，
[0021]a为0或1；
[0022]R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
[0023]R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
[0024]b为1、2、3或4；
[0025]R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0026]c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
[0027]每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、
羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0028]X为N
‑
、CH
‑
或NC(O)
‑
；
[0029]A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基或杂环基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
[0030]所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0031]所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
[0032]进一步地，
[0033]a为0或1；
[0034]R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0035]R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0036]b为1、2、3或4；
[0037]R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0038]c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
[0039]每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
[0040]X为N
‑
、CH
‑
或NC(O)
‑
；
[0041]A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
[0042]进一步地，所述化合物为式II所示：
[0043][0044]其中，
[0045]a为0或1；
[0046]R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其盐、或其光学异构体：其中，a为0～1的整数；R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；b为1～4的整数；R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；c为R4的个数，为0～4的整数；每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；X为N
‑
、CH
‑
或NC(O)
‑
；A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：a为0或1；R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；b为1、2、3或4；R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；X为N
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、CH
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或NC(O)
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；A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基或杂环基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：a为0或1；R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；b为1、2、3或4；R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；c为R4的个数，为0、1、2、3或4；每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；X为N
‑
、CH
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或NC(O)
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；A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式II所示：
其中，a为0或1；R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；c为R4的个数，为0、1、2、3或4；每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；优选地，a为0或1；R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；c为R4的个数，为0、1、2、3或4；每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式III所示：
其中，a为0或1；R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；优选地，a为0或1；R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯博文，刘进，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：