头颈癌的诊断和风险确定制造技术

本申请描述确定发展头颈癌的风险的方法。所述方法基于位于基因ZNF823与ZNF833之间的基因组DNA序列甲基化状态的确定，其中当序列是甲基化的时，发展头颈癌的风险增加。发展头颈癌的风险增加。发展头颈癌的风险增加。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】头颈癌的诊断和风险确定


[0001]本专利技术涉及一种用于确定/诊断患者存在头颈癌的可能性以及确定患者发展头颈癌的风险的方法。特别地，所述方法涉及确定获得自患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态，其中当样品中的基因组区域是甲基化的时，患者患有头颈癌，或者具有增加的患有头颈癌的可能性，和/或具有增加的发展头颈癌的风险。

技术介绍

[0002]根据"国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)"(IARC)，2015年全球约657,000人诊断出患有头颈癌(口腔、唇、鼻咽、口咽、下咽的癌症)，并且约336,000人死于这类癌症(Bray et al.,2018,Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185countries,CA Cancer JClin 68:394
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424)。这种癌症死亡率相对较高的主要原因是，由于缺乏早期检测测试而发现疾病较晚，并且在某些情况下可治疗性差。预计这些头颈癌症的发病率还会进一步增加。新病例数量的增加可能还与人乳头瘤病毒(HPV)感染的日益蔓延有关，这可导致头颈部肿瘤。
[0003]除酗酒和烟草滥用外，感染人乳头瘤病毒也是该疾病的主要风险因素之一。它们主要与口咽癌的发展有关。扁桃体最受影响。可用于诊断这些肿瘤的一些测试取决于患者的HPV感染状况，并以检测病毒为基础。
[0004]许多出版物表明，甲基化标志物通常适用于某些癌症(如宫颈癌)早期检测领域的分子诊断。例如，Wang et al.,2008,Cancer Res.68:2489描述了宫颈癌中新甲基化标志物的鉴定。此外，Huang et al.,2008,Abstract#50,99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research,San Diego,CA,USA描述了CIDEA和RXFP3的超甲基化作为卵巢癌的潜在表观遗传标志物。
[0005]欧洲专利号2 478 117B1描述了检测ASTN1和ZNF671基因的启动子/5
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区的超甲基化以检测CIN3和宫颈癌，并且Schmitz et al.,2017,Clin.Epigenetics 9:Article number118描述了使用诸如ASTN1、DLX1、ITGA4、RXFP3、SOX17和ZNF671的DNA甲基化标志物对高风险乳头瘤病毒DNA阳性女性进行分诊(triage)。
[0006]有许多诊断方法可用于确定患者发展或患有癌症的可能性。然而，本领域仍亟需确定患者发展头颈癌的风险或诊断头颈癌的方法，例如在头颈组织没有癌症指征的情况下。下文所述的专利技术满足了这一需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术基于，至少部分基于专利技术人的发现，位于基因ZNF823与ZNF833之间的区域的甲基化状态与患有或发展头颈癌的可能性/诊断或者相对风险相关。这个区域位于人19号染色体上，自2013年12月的目前完整的最终人基因组组装(Human Genome Assembly)
hg38中核苷酸11,686,870与核苷酸11,721,264之间。这个区域如图1所示，并且序列示于SEQ ID NO:1。这个区域的特征在于高比例的核苷酸胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)，并且含有至少59个CpG二核苷酸的CpG岛。
[0008]因此，在一方面，本专利技术涉及一种用于确定人患者发展头颈癌的风险的方法，其包括确定获得自患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态。在一方面，本专利技术涉及一种用于确定人患者存在头颈癌的可能性的方法，其包括确定获得自患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态。在一方面，本专利技术涉及一种用于诊断人患者存在头颈癌的方法，其包括确定获得自患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态。在一实施方案中，当生物样品中的基因组区域是甲基化的时，患者具有增加的发展头颈癌的风险，或者患者具有增加的存在头颈癌的可能性，或者患者患有头颈癌。在一实施方案中，基因组区域的甲基化水平可以为最大甲基化水平的1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。
[0009]在一实施方案中，基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域为人19号染色体的核苷酸11,686,870至核苷酸11,721,264。在一实施方案中，基因组区域为人19号染色体的核苷酸11,694,447至核苷酸11,695,085。在本专利技术中，基因和核苷酸位置如自2013年12月的目前完整的最终人基因组组装hg38中所示。
[0010]在一实施方案中，位于人19号染色体的核苷酸11,694,447至核苷酸11,695,085之间的至少一个CpG二核苷酸可以是甲基化的。在一实施方案中，位于人19号染色体的核苷酸11,694,447至核苷酸11,695,085之间的至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的CpG二核苷酸可以是甲基化的。可以将所述区域的甲基化状态与对照样品相同区域的甲基化状态比较。对照样品可以是获得自组织的样品，其中已知19号染色体上基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域是未甲基化的，或者可以是反映甲基化的已知值或状态的标准。对照样品还可以是获得自不同患者的生物样品，其中已经确定19号染色体上基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域是未甲基化的。
[0011]头颈癌可以是口舌癌、鼻癌、鼻咽癌、咽喉癌、下咽癌、喉癌、气管癌、食道癌、扁桃体癌、鼻窦癌或唾液腺癌。
[0012]在一实施方案中，获得自患者的生物样品可以含有头和/或颈的细胞。在一实施方案中，生物样品可以是组织活检，优选包含咽喉、颈、口腔、鼻腔、食道、扁桃体和/或唾液腺的细胞。在一实施方案中，生物样品为唾液、血液、痰、支气管吸出物、尿、粪便、胆汁、胃肠道分泌物或淋巴液，优选包含咽喉、颈、口腔、鼻腔、食道、扁桃体和/或唾液腺的细胞。
[0013]本专利技术的方法可以进一步包括确定获得自患者的不同生物样品或者获得自患者的相同生物样品中与选自ZNF773、ZNF671、ZIC1、HOXA9和PAX6的基因相关的基因组DNA一个或多个区域的甲基化状态。在一实施方案中，与基因相关的基因组DNA区域为基因的启动子/增强子区域。在一实施方案中，当生物样品中与选自ZNF773、ZNF671、ZI本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定人患者发展头颈癌的风险的方法，其包括确定获得自所述患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态。2.一种用于确定人患者存在头颈癌的可能性的方法，其包括确定获得自所述患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态。3.一种用于诊断人患者存在头颈癌的方法，其包括确定获得自所述患者的生物样品中19号染色体上的基因ZNF823与基因ZNF833之间的基因组区域的甲基化状态。4.权利要求1
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3中任一项的方法，其中当所述生物样品中的所述基因组区域是甲基化的时，所述患者具有增加的发展头颈癌的风险，或者所述患者具有增加的存在头颈癌的可能性，或者所述患者患有头颈癌。5.权利要求1
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4中任一项的方法，其中所述基因组区域的甲基化水平为最大甲基化水平的1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。6.权利要求1
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5中任一项的方法，其中所述基因组区域为人19号染色体的核苷酸11,686,870至核苷酸11,721,264。7.权利要求6的方法，其中所述基因组区域为人19号染色体的核苷酸11,694,447至核苷酸11,695,085。8.权利要求7的方法，其中位于人19号染色体的核苷酸11,694,447至核苷酸11,695,085之间的至少一个CpG二核苷酸是甲基化的。9.权利要求7或8的方法，其中位于人19号染色体的核苷酸11,694,447至核苷酸11,695,085之间的至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的CpG二核苷酸是甲基化的。10.权利要求1
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9中任一项的方法，其中将所述甲基化状态与对照样品的甲基化状态比较。11.权利要求1
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10中任一项的方法，其中所述头颈癌是口腔癌、鼻癌、鼻咽癌、咽喉癌、下咽癌、喉癌、气管癌、食道癌、扁桃体癌、鼻窦癌或唾液腺癌。12.权利要求1
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11中任一项的方法，其中所述生物样品含有头和/或颈的细胞。13.权利要求1
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12中任一项的方法，其中所述生物样品是组织活检。14.权利要求13的方法，其中所述生物样品中的组织包含咽喉、颈、口腔、鼻腔、食道、扁桃体和/或唾液腺的细胞。15.权利要求1
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12中任一项的方法，其中所述生物样品为唾液、血液、痰、支气管吸出物、尿、粪便、胆汁、胃肠道分泌物或淋巴液。16.权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：耶拿大学综合医院，
类型：发明
国别省市：