SN-38衍生物、包含该衍生物的纳米粒子、医药及该纳米粒子的制造方法技术

本发明专利技术待解决的课题是提供新的有机纳米粒子及用于构成该有机纳米粒子的新化合物。本发明专利技术提供下述通式(1)表示的化合物或其盐。式(1)中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳有机基团。R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SN
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38衍生物、包含该衍生物的纳米粒子、医药及该纳米粒子的制造方法


[0001][相关申请的相互引用][0002]本申请基于2021年3月12日提出申请的日本专利申请第2021
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40799号说明书(其全部公开内容通过引用并入本说明书中)主张优先权。本专利技术涉及SN
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38衍生物、包含该衍生物的纳米粒子、医药及该纳米粒子的制造方法。

技术介绍

[0003]近年来，为了避免起因于载体的各种问题，大量地进行了无载体的纳米药剂的开发。已知有将药物血浆粉碎
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破碎的自上而下(top
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down)法、从分子制作纳米粒子的自下而上(bottom
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up)法等一些方法。在这样的状况下，本申请的专利技术人开发出作为独有的有机纳米粒子制作方法的“再沉淀法”，确立了制作粒径为100nm以下的纳米粒子的技术(非专利文献1、专利文献1)。此前已确认了通过这些方法得到的无载体的纳米药剂具有较高的药理效果。
[0004]但是，仍然期望开发新的有机纳米粒子及用于构成该有机纳米粒子的新化合物。例如，热切期望在用作抗肿瘤剂的情况下能在肿瘤组织中进行选择性的药物释放的有机纳米粒子。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献1：日本特开2019
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094260
[0008]非专利文献
[0009]非专利文献1：Jpn.J.Appl.Phys.1992，31，L1132
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L1134

技术实现思路

[0010]专利技术所要解决的课题
[0011]本专利技术的课题是提供新的有机纳米粒子及用于构成该有机纳米粒子的新化合物。在典型的实施方式中，本专利技术的课题是提供能在肿瘤组织中进行选择性的药物释放的有机纳米粒子。
[0012]用于解决课题的手段
[0013]在这样的状况下，本申请的专利技术人着眼于在癌细胞内以高浓度存在的化合物、即作为供电子体发挥作用而将二硫键还原成半胱氨酸的谷胱甘肽(GSH)，尝试了将SS键打开并将抗肿瘤剂化合物二聚体化。更具体而言，首先从多种多样的化合物中选择了下述式所示的SN
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38。
[0014][化学式1][0015][0016]然后，合成将SN
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38的伯羟基(上述式中，*所示的羟基)彼此介由S
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S键连接而成的化合物，对其性能进行了评价，结果，存在由于在血中的迅速水解而在到达患部之前释放出药物的问题。因此，接下来，以将SN
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38的伯羟基用C6酰基氧基取代而成的衍生物为基础，合成将它们的叔羟基(上述式中，**所示的羟基)彼此介由S
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S键连接而成的下述化合物，制作了纳米粒子，结果，所制作的纳米前药显示出7天以上的良好的分散稳定性。
[0017][化学式2][0018][0019]但是，向该纳米前药中添加二硫苏糖醇及谷胱甘肽(还原型)来确认能否达成以S
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S键为引发点(trigger)的药物释放时，虽然S
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S键的开裂略有进展，但是开裂反应在中途停止。另外，也没有确认到C6酰基氧基取代SH
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38衍生物的生成，由此认为，从由S
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S键的开裂产生的基团
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C
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C(＝O)
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CH2‑
CH2‑
CH2‑
S
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SH脱离而形成环并形成C6酰基氧基取代SH
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38衍生物及二氢噻吩
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2(3H)
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酮的反应也未得以进行。基于这些结果，本申请的专利技术人进一步对多种多样的反应体系进行研究，经深入研究的结果发现，通过在将SH
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38或其衍生物介由S
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S键进行二聚体化时，不像上述化合物那样利用酯键，而是利用碳酸酯键(
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O
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C(＝O)
‑
O
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)，从而SH
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38或其衍生物的解离能良好地进行。本专利技术是基于所述新见解而完成的。因此，本专利技术提供以下项：
[0020]项1.下述通式(1)表示的化合物或其盐。
[0021][化学式3][0022][0023][式中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳有机基团。R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3
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亚丙基。][0024]项2.如项1所述的化合物或其盐，其中，ClogP为5.0～14.0。
[0025]项3.如项1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为氢、羟基、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
L
‑
R3(式中，L表示单键或接头基团。R3表示可具有取代基的不饱和烃环基或杂环基)或
‑
O
‑
C(＝O)
‑
(Y)n
‑
R4(式中，Y表示氮原子或氧原子。n表示0或1。R4表示C2～C10的烷基、C3～C10的环烷基、C4～C10的环烷基
‑
烷基或C4～C10的烷基
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环烷基)。
[0026]项4.纳米粒子，其包含项1～3中任一项所述的化合物或其盐。
[0027]项5.医药，其包含项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子。
[0028]项6.如项5所述的医药，其用于癌的预防或治疗。
[0029]项7.纳米粒子的制造方法，其包括将项1～3中任一项所述的化合物或其盐的水混溶性有机溶剂溶液注入水中的工序。
[0030]项8.预防或治疗癌的方法，其包括将有效量的项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子施予至需要其的对象的工序。
[0031]项9.项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子用于制造癌的预防或治疗剂的用途。
[0032]项10.如项1～3中任一项所述的化合物或其盐或者项4所述的纳米粒子，其用于癌的预防或治疗中的用途。
[0033]专利技术效果
[0034]根据本专利技术，可以提供能在肿瘤组织中进行选择性的药物释放的有机纳米粒子。
附图说明
[0035][图1]示出试验例1中的体外(in vitro)活性试验的结果。
[0036][图2]示出实施例1中的化合物B的纳米粒子的SEM照片。
[0037][图3]示出在进行试验例2时使用的化合物的筛选的结果。
[0038][图4]示出实施例9中的SNC4DC的纳米粒子的SEM照片及粒径的经时变化的结果。
[0039][图5]示出试验例2中的体内(in vivo)抗肿瘤活性试验的结果。
[0040][图6]图5示出试验例2的各试验区中的体重本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，[化学式1]式(1)中，R1相同或不同，表示氢、羟基或含碳有机基团；R2相同或不同，表示可具有取代基的亚乙基或1,3
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亚丙基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，ClogP为5.0～14.0。3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1为氢、羟基、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
L
‑
R3(式中，L表示单键或接头基团，R3表示可具有取代基的不饱和烃环基或杂环基)或
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O
‑
C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：笠井均，谷田惠太，小关良卓，
申请(专利权)人：国立研究开发法人科学技术振兴机构，
类型：发明
国别省市：