靶向人血管生成素样蛋白3的核酸及其用途制造技术

本发明专利技术涉及生物技术领域，公开了一种靶向人血管生成素样蛋白3的核酸及其用途。本发明专利技术的核酸能够有效抑制ANGPTL3的表达，从而能够治疗和/或预防动脉粥样硬化等与ANGPTL3表达升高相关的疾病。升高相关的疾病。升高相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
靶向人血管生成素样蛋白3的核酸及其用途


[0001]本专利技术涉及生物
，具体地，涉及靶向人血管生成素样蛋白3的核酸及其用途。

技术介绍

[0002]人血管生成素样蛋白3(ANGPTL3，又名FHBL2,ANL3,ANGPT5,ANG
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5)是一个在肝细胞中表达的45kDa的蛋白。ANGPTL3和ANGPTL8组成蛋白复合体，可以抑制脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase)(Shimizugawa T et al.2002)。脂蛋白脂酶是人体内甘油三脂代谢的一种重要的限速酶，能催化甘油三酯的水解(Kersten S 2014)。脂蛋白脂酶的下降可以使得脂肪在血液中堆积，导致动脉粥样硬化。在动物模型中，降低或增加ANGPTL3的表达可以调节小鼠的甘油三酯水平，同时在APOE敲除小鼠模型中降低ANGPTL3可以减轻动脉粥样硬化(Ando Y et al.,2003)。ANGPTL3敲除小鼠中亦发现脂蛋白脂酶的活性增加并伴随着血脂的下降(Fujimoto K et al.,2006)。
[0003]在人类基因调查中发现由于ANGPTL3基因突变引起的ANGPTL3功能丧失可以导致低胆固醇血症(Romeo S et al.2009；Musunuru K et al.2010)。在心血管疾病与ANGPTL3的关联研究中发现，ANGPTL3功能丧失可以显著降低动脉粥样硬化心血管疾病发病率(Dewey FE et al.,2017)，同时利用抗体抑制ANGPTL3可以显著降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平。目前有一款靶向ANGPTL3的抗体Evinacumab已被批准上市用于纯合子家族性高胆固醇血症病人。
[0004]RNA干扰(RNA interference,RNAi)指在进化过程中高度保守的、由双链小干扰核糖核酸(small interference RNA，siRNA)诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象，同时RNAi药物也存在相比抗体药效时间长的优点。因此，研究开发靶向ANGPTL3的siRNA具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的问题，提供一种新的靶向人血管生成素样蛋白3的核酸及其用途。
[0006]本专利技术第一方面提供了一种核酸，该核酸包括正义链和反义链，其中，所述正义链含有与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37或SEQ ID NO：39所示的序列具有80％以上的序列同一性的序列，所述反义链含有与SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：38或SEQ ID NO：40所示的序列具有80％以上的序列同一性的序列。
[0007]本专利技术第二方面提供了一种靶向药物递送系统，该靶向药物递送系统包括靶向基团、连接基团和通过连接基团与靶向基团连接的如上所述的核酸。
[0008]本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有如上所述的核酸或靶向药物递送系统和药学上可接受的载体。
[0009]本专利技术第四方面提供了如上所述的核酸、靶向药物递送系统或药物组合物在制备用于治疗和/或预防血脂异常引起的相关疾病的药物中的用途。
[0010]本专利技术第五方面提供了如上所述的核酸、靶向药物递送系统或药物组合物在制备用于降低ANGPTL3表达水平的药物中的用途。
[0011]本专利技术的专利技术人发现，ANGPTL3和ANGPTL8组成蛋白复合体中，ANGPTL3是RNAi最适合的靶点，因此，本专利技术提供了一种新的靶向ANGPTL3的核酸及其用途。本专利技术的核酸能够有效降低ANGPTL3水平，且能有效降低脂肪在血液中堆积。
附图说明
[0012]图1显示了siRNA在人源化ANGPTL3小鼠中降低血清ANGPTL3 mRNA表达中的作用；
[0013]图2显示了siRNA在人源化ANGPTL3小鼠中降低肝脏ANGPTL3 mRNA表达中的作用；
[0014]图3显示了不同剂量的siRNA在降低人源化ANGPTL3小鼠血清ANGPTL3表达中的作用。
具体实施方式
[0015]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0016]本专利技术提供了一种(被修饰或未被修饰的)核酸，该核酸包括正义链和反义链，所述正义链含有与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37或SEQ ID NO：39所示的序列具有80％以上的序列同一性的序列，所述反义链含有与SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：38或SEQ ID NO：40所示的序列具有80％以上的序列同一性的序列。
[0017]其中，具有80％以上的序列同一性的序列是指包括与目标序本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核酸，该核酸包括正义链和反义链，其特征在于，所述正义链含有与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：37或SEQ ID NO：39所示的序列具有80％以上的序列同一性的序列，所述反义链含有与SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：38或SEQ ID NO：40所示的序列具有80％以上的序列同一性的序列。2.根据权利要求1所述的核酸，其中，具有80％以上的序列同一性是指序列之间存在1个碱基不一致，在正义链中，不一致的1个碱基位于正义链的倒数第一位，在反义链中，不一致的1个碱基位于反义链的第1位。3.根据权利要求1所述的核酸，其中，所述核酸选自正义链序列为SEQ ID NO：1且反义链序列为SEQ ID NO：2的siRNA
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1、正义链序列为SEQ ID NO：3且反义链序列为SEQ ID NO：4的siRNA
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2、正义链序列为SEQ ID NO：5且反义链序列为SEQ ID NO：6的siRNA
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3、正义链序列为SEQ ID NO：7且反义链序列为SEQ ID NO：8的siRNA
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4、正义链序列为SEQ ID NO：9且反义链序列为SEQ ID NO：10的siRNA
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5、正义链序列为SEQ ID NO：11且反义链序列为SEQ ID NO：12的siRNA
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6、正义链序列为SEQ ID NO：13且反义链序列为SEQ ID NO：14的siRNA
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7、正义链序列为SEQ ID NO：15且反义链序列为SEQ ID NO：16的siRNA
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8、正义链序列为SEQ ID NO：17且反义链序列为SEQ ID NO：18的siRNA
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9、正义链序列为SEQ ID NO：19且反义链序列为SEQ ID NO：20的siRNA
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10、正义链序列为SEQ ID NO：21且反义链序列为SEQ ID NO：22的siRNA
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11、正义链序列为SEQ ID NO：23且反义链序列为SEQ ID NO：24的siRNA
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12、正义链序列为SEQ ID NO：25且反义链序列为SEQ ID NO：26的siRNA
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13、正义链序列为SEQ ID NO：27且反义链序列为SEQ ID NO：28的siRNA
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14、正义链序列为SEQ ID NO：29且反义链序列为SEQ ID NO：30的siRNA
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15、正义链序列为SEQ ID NO：31且反义链序列为SEQ ID NO：32的siRNA
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16、正义链序列为SEQ ID NO：33且反义链序列为SEQ ID NO：34的siR...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋伟文，郁东，梁捷，兰涛，唐曦白，
申请(专利权)人：施能康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：