用于调节共济失调蛋白2表达的组合物制造技术

本文公开了用于降低共济失调蛋白2mRNA和蛋白质表达的反义化合物和方法。所述方法、化合物和组合物可用于治疗、预防或改善共济失调蛋白2相关疾病、病症或病状。所述共济失调蛋白2相关疾病包括脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和帕金森症。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和帕金森症。

【技术实现步骤摘要】
用于调节共济失调蛋白2表达的组合物
[0001]本申请是申请号为201580012549.5、申请日为2015年3月19日、专利技术名称为“用于调节共济失调蛋白2表达的组合物”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2015/021608的国家阶段申请，该国际申请分别要求申请日为2014年3月19日、申请号为61/955,705的美国临时专利申请和申请日为2014年4月21日、申请号为61/982,131的美国临时专利申请的优先权。
[0002]关于政府支持的声明
[0003]本专利技术在美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的R21 NS081182的政府支持下作出。政府享有本专利技术的某些权利。
[0004]序列表
[0005]本申请与电子形式的序列表一同提交。原母案的PCT申请的序列表以2015年3月19日创建的标题为BIOL0239WOSEQ_ST25.txt的文件提供，其大小为232Kb。该电子形式序列表中的信息通过引用整体并入本文。
[0006]领域
[0007]提供了用于在动物中降低共济失调蛋白(Ataxin)2(ATXN2)mRNA和蛋白质表达的组合物和方法。所述方法可用于通过抑制动物中共济失调蛋白2的表达通过抑制共济失调蛋白2的表达来治疗、预防或改善神经变性疾病，所述神经变性疾病包括脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和帕金森症。
[0008]背景
[0009]脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)是一种常染色体显性神经变性疾病，其特征在于小脑、脑干和脊髓中神经元的进行性功能和细胞损失。SCA2的原因是ATXN2基因中CAG扩增导致共济失调蛋白
‑
2蛋白质中聚谷氨酰胺(polyQ)扩增。SCA2患者的特征是进行性小脑共济失调、慢扫视眼动及其他神经特征，例如神经病变(Pulst,S.M.(著),Genetics of Movement Disorders.Elsevier,Inc.,Amsterdam,2003，第19
‑
34页)。ATXN2基因中CAG的中度扩增还与帕金森症或肌萎缩性侧索硬化症(ALS)相关，其无法与这些疾病的先天形式区分开(Kim等，Arch.Neurol.,2007,64:1510
‑
1518；Ross等，Hum.Mol.Genet.,2011,20:3207
‑
3212；Corrado等，Hum.Genet.,2011,130:575
‑
580；Elden等，Nature,2010,466:1069
‑
1075；Van Damme等，Neurology,2011,76:2066
‑
2072)。
[0010]伴随polyQ扩增而发生的polyQ疾病蛋白质的致病功能可归因于与核内内涵体的产生或者与可溶性毒性低聚物相关的毒性的获得(Lajoie等，PLoS One,2011,5:e15245)。在SCA2患者脑的特征在于Purkinje细胞的损失的同时，SCA2 Purkinje细胞缺乏内涵体，表明polyQ扩增的共济失调蛋白
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2可导致与内涵体形成无关的毒性(Huynh等，Ann.Neurol.,1999,45:232
‑
241)。polyQ扩增的共济失调蛋白
‑
2所得功能可包括高尔基体中的异常积累(Huynh等，Hum.Mol.Genet.,2003,12:1485
‑
1496)、正常功能的获得(Duvick等，Neuron,2010,67:929
‑
935)和针对其他polyQ蛋白质的转录因子(TF)与甘油醛
‑3‑
磷酸脱氢酶的隔离(Yamanaka等，Methods Mol.Biol.,2010:648,215
‑
229；Koshy等，Hum.Mol.Genet.,1996,5:1311
‑
1318；Burke等，Nat.Med.,1996,2:347
‑
350)。已对共济失调蛋白
‑
2的一些正常功能
进行了表征。共济失调蛋白
‑
2存在于应激颗粒和P体中，表明其在应激期间隔离mRNA和蛋白质翻译调节的功能(Nonhoff等，Mol.Biol.Cell,2007,18:1385
‑
1396)。共济失调蛋白
‑
2过表达干扰P体装配，而表达不足(underexpression)干扰应激颗粒装配(Nonhoff等，Mol.Biol.Cell,2007,18:1385
‑
1396)。与polyA
‑
结合蛋白1、RNA剪接因子A2BP1/Fox1和多聚核糖体的相互作用进一步支持共济失调蛋白
‑
2在RNA代谢中的作用(Shibata等，Hum.Mol.Genet.,2000,9:1303
‑
1313；Ciosk等，Development,2004,131:4831
‑
4841；Satterfield等，Hum.Mol.Genet.,2006,15:2523
‑
2532)。共济失调蛋白
‑
2通过与SRC激酶和内吞蛋白CIN85相互作用作为EGF受体内化及信号传导的调节因子(Nonis等，Cell Signal.,2008,20:1725
‑
1739)。共济失调蛋白
‑
2还与ALS相关蛋白TDP
‑
43以RNA依赖方式相互作用，并且家族性和散发性ALS与长的正常CAG重复扩增ATXN2的发生有关(Elden等，Nature,2010,466:1069
‑
1075；Van Damme等，Neurology,2011,76:2066
‑
2072)。
[0011]目前缺少用于治疗所述神经变性疾病的可接受的选择。因此，本文的一个目的是提供用于治疗所述疾病的方法。
[0012]概述
[0013]本文提供了用于调节共济失调蛋白2(ATXN2)mRNA和蛋白质表达的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，可用于调节共济失调蛋白2mRNA和蛋白质表达的化合物是反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物是经修饰寡核苷酸。
[0014]在某些实施方案中，调节可发生在细胞或组织中。在某些实施方案中，细胞或组织在动物中。在某些实施方案中，动物是人。在某些实施方案中，共济失调蛋白2mRNA水平降低。在某些实施方案中，共济失调蛋白2蛋白质水平降低。该降低可以以时间依赖性的方式或剂量依赖性的方式发生。
[0015]还提供了可用于预防、治疗和缓解疾病、病症或病状的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，所述共济失调蛋白2相关疾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其包含经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸由12至30个相连的核苷组成并且具有含SEQ ID NO:11
‑
165的任何核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的核碱基序列。2.根据权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％互补。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其由单链经修饰寡核苷酸组成。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷酸间键合是经修饰核苷酸间键合。5.根据权利要求4所述的化合物，其中至少一个经修饰核苷酸间键合是硫代磷酸酯核苷酸间键合。6.根据权利要求4所述的化合物，其中每个经修饰核苷酸间键合是硫代磷酸酯核苷酸间键合。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷酸间键合是磷酸二酯核苷酸间键合。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷酸间键合是硫代磷酸酯键，至少一个核苷酸间键合是磷酸二酯键。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷包含经修饰核碱基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述经修饰核碱基是5
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甲基胞嘧啶。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含经修饰糖。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述至...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：