含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐和含有该化合物的药物组合物，以及其作为食欲素受体2(OX2R)激动剂在预防或治疗发作性睡病中的用途。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。基与说明书中的定义相同。基与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域。具体涉及环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法，以及其作为食欲素受体2激动剂在预防或治疗睡眠障碍或精神类相关疾病中的用途。

技术介绍

[0002]食欲素(orexin)体系包括两个G
‑
蛋白偶联受体：食欲素受体1(orexin
‑
1receptor,OX1R)和食欲素受体2(orexin
‑
2receptor,OX2R)，以及两个神经递质肽激动剂：食欲素A(orexin A,OX
‑
A)和食欲素B(orexin B,OX
‑
B)。作为神经递质肽激动剂的食欲素A和食欲素B产生于下丘脑部位，其中食欲素A是具有33个氨基酸序列的多肽，能够以同样强度激活OX1R和OX2R；而食欲素B是具有28个氨基酸序列的多肽，只能以中等程度选择性地激活OX2R。食欲素与中枢系统和外周系统都有着广泛的联系，在摄食与能量代谢、应激与奖赏、睡眠与唤醒等生理功能方面起着重要的作用。近年研究发现，食欲素A及其受体在发作性睡病、抑郁症、缺血性脑卒中、阿尔茨海默病等神经系统相关疾病的发病过程中发挥着重要的作用。
[0003]发作性睡病是一种日间瞌睡伴猝倒、入睡前出现幻觉及睡眠瘫痪的临床综合征，它是继阻塞性睡眠呼吸暂停之后失能性日间瞌睡的最常见原因之一。临床上目前把发作性睡病分为两种类型，1型的患者伴有猝倒并且脑脊液中食欲素A水平较低，而2型的患者不伴猝倒且脑脊液中食欲素A水平正常。发作性睡病伴随终生，可严重影响患者的睡眠及生活质量，甚至引发意外事故而危机生命。
[0004]在动物模型中发现敲除食欲素、破坏食欲素神经元或者食欲素受体2(OX2R)功能缺失突变能够在动物中引起嗜睡症的症状；而食欲素受体2的活化对于维持动物觉醒起着至关重要的作用。因此，食欲素受体2的激动剂可能替代内源性食欲素，从而激活促进清醒的信号通路，对于过度睡眠类疾病有着潜在的治疗作用。
[0005]目前，武田药业的TAK
‑
861处于早期临床开发阶段，市场上尚未有治疗发作性睡病的食欲素受体激动剂药物，因此开发具有食欲素受体2激动活性的化合物有望满足发作性睡病、嗜睡症和睡眠呼吸暂停等睡眠紊乱相关疾病治疗药物的市场需求。
[0006]本专利技术提供一系列新型的化合物，对食欲素受体2具有良好的激动活性。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中通式(I)所示的结构如下：
[0008][0009]其中：
[0010]R1选自
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)NR
b
R
a
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2NR
b
R
a
；
[0011]R2选自5
‑
10元杂芳基、
‑
C(O)R
c
或
‑
C(O)NR
d
R
c
，所述的5
‑
10元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0012]R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；
[0013]R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1‑6烷基、(C1‑6烷基)氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述的C1‑6烷基、(C1‑6烷基)氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0014]或者，R
c
和R
d
以及它们所在的氮原子一起形成3
‑
12元杂环基，所述的3
‑
12元杂环基任选地进进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0015]m为0、1、2、3或4；且
[0016]n为0、1、2、3、4或5。
[0017]本专利技术还提供了一种优选方案，所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具体结构如通式(I)进一步如通式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)所示：
[0018][0019][0020]其中：
[0021]R1～R4、m和n如权利要求1所述。
[0022]本专利技术还提供了一种优选方案，所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其具体结构如通式(II)所示：
[0023][0024]R
a
选自C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐：其中：R1选自
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)NR
b
R
a
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2NR
b
R
a
；R2选自5
‑
10元杂芳基、
‑
C(O)R
c
或
‑
C(O)NR
d
R
c
，所述的5
‑
10元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1‑6烷基、(C1‑6烷基)氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述的C1‑6烷基、(C1‑6烷基)氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R
c
和R
d
以及它们所在的氮原子一起形成3
‑
12元杂环基，所述的3
‑
12元杂环基任选地进进一步被氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、氧代基、硫代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(IA)、(IB)、(IC)或(ID)所示：
其中：R1～R4、m和n如权利要求1所述。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：R
a
选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、(C1‑4烷基)氨基或(C1‑4烷基)2氨基；R2为5
‑
10元杂芳基或
‑
C(O)R
c
，所述的5
‑
10元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1‑4烷基中的一个或多个取代基所取代；R
c
选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基，所述的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基和5
‑
6元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、羟基、氨基或C1‑4烷基中的一个或多个取代基所取代。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物、其前药、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐，所述R2选自
‑
COR
c
、吡啶基或四氮唑基，所述的吡啶基和四氮唑基，任选地进一步被氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基或环丙基中的一个或多个取代基所取代；R
c
选自异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：周国强，李文明，魏毅，袁宏斌，
申请(专利权)人：优领医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：