PLpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了PLPro蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用，其可与一种或多种药学上可接受的辅料或与一种或多种其它活性成分联用，作为PLpro抑制剂使用，治疗由病毒感染引起或病毒感染相关的疾病或病症。所述辅料可以是载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。所述的蛋白酶抑制剂抑制活性高，可用于广谱抗病毒，特别是冠状病毒，例如，HCoV

【技术实现步骤摘要】
PLpro蛋白抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是一种PLPro蛋白抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]PLpro是剪切经宿主细胞翻译机制表达的多聚蛋白pp1a和pp1ab的两个关键蛋白酶之一(PLpro负责切割nsp1、nsp2和nsp3)，可以高活性地切割Lys48连接的多聚泛素和泛素样分子干扰素刺激基因15(ISG15)的修饰来实现免疫逃逸。当PLpro被抑制后，可以实现病毒载量的降低以及宿主先天免疫系统的恢复。因其在病毒复制和宿主细胞控制中的多重作用，PLpro被认为是一个潜在的抗病毒靶点。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述化合物具有以下结构：
[0004][0005]其中，
[0006]Ar1为取代萘基或取代或未取代的非萘芳香基；
[0007]Ar2为芳基或杂芳基；
[0008]B选自：杂环基、
‑
S(O)
>t
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述化合物具有以下结构：其中，Ar1为取代萘基或取代或未取代的非萘芳香基；Ar2为芳基或杂芳基；B选自：杂环基、
‑
S(O)
t
NR
15
、卤素、
‑
NH2；W1选自：W2选自：C、N、O，当W2为N时，R1’
不存在，当W2为O时，R1、R1’
不存在；W4不存在或选自：C或S；当W4不存在时，R1、R2不存在；R1、R1’
、R2、R2’
独立地选自：H、D、(＝O)、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
X、
‑
CH2X、
‑
CHX2、
‑
CX3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
O(C1‑
C6烷基)；R
2”选自：H、C1‑
C6烷基、
‑
OH、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
COOR
21
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OR
21
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
CONR
21
R
22
；R3选自：H或C1‑
C6烷基；L1不存在或选自：C1‑
C6亚烷基、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、或
‑
N(R3)
‑
；L3、L5不存在或独立的选自：亚烷基、杂亚烷基、亚环烷基、亚杂环基、羰基其可被任选地取代；L4选自：C1‑
C6亚烷基、
‑
SO2‑
、
‑
NR
15
C(O)
‑
、
‑
NR
15
S(O)
t
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
C(O)NR
15
‑
、
‑
S(O)
t
NR
15
‑
、L6不存在或选自：C1‑
C6亚烷基、
‑
SO2‑
、
‑
NR
15
C(O)
‑
、
‑
NR
15
S(O)
t
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
NR
15
‑
、
‑
C(O)NR
15
‑
、
‑
S(O)
t
NR
15
‑
、R
15
选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；或，R
15
和其所连接的氮原子与L3或L5一起形成杂环基，其可被任选地取代；t为1或2；
R
21
为H或C1‑
C6烷基；R
22
为H或C1‑
C6烷基；R
23
或R
23
’
选自H或C1‑
C6烷基；X选自F、Cl、Br、I。2.根据权利要求1所述的化合物，所述的取代萘基选自：其中，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
、R
47
代表环上取代基，其独立的选自：H、D、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
‑
Si(C1‑
C6烷基)3、
‑
NO2、
‑
R
L
‑
COR'、
‑
R
L
‑
C(O)OR'、
‑
R
L
‑
C(O)NR'R”、
‑
R
L
‑
CH＝NR'、
‑
R
L
‑
CN、
‑
R
L
‑
OR'、
‑
R
L
‑
OC(O)R'、
‑
R
L
‑
S(O)
t
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
S(O)
t
‑
R'、
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NR'C(O)R”、
‑
R
L
‑
NR'S(O)
t
R”、
‑
NR'
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NO2、
‑
R
L
‑
N＝CR'R”，其可被任选地取代，并且R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
、R
47
不同时为H；t为1或2；R
L
不存在或选自：C1‑
C6亚烷基、C3‑
C6杂亚烷基、C3‑
C6亚环烷基、C3‑
C6亚杂环基、
‑
NR4C(O)
‑
、
‑
NR4S(O)
t
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
NR4‑
、
‑
C(O)NR4‑
、
‑
S(O)
t
NR4‑
，其可被任选地取代；R'和R”独立地选自：H、D、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C6环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素，其可被任选地取代；R4选自：H、D、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、烷氧基；优选的，R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
、R
47
独立的选自：H、
‑
D、
‑
CH3、
‑
X、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、
‑
OCH3、
‑
OCH2X、
‑
OCHX2、
‑
OCX3、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2、
‑
COO(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
Si(CH3)3、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)，并且R
41
、R
42
、R
43
、R
44
、R
45
、R
46
、R
47
不同时为H；更优选的，所述的取代萘基选自：更优选的，所述的取代萘基选自：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述的非萘芳香基选自：苯基、取代苯基、3.根据权利要求1所述的化合物，所述的非萘芳香基选自：苯基、取代苯基、其中，L2不存在或选自：
‑
O
‑
、C1‑
C6亚烷基、
‑
CO
‑
、
‑
CONR
53
‑
、
‑
NR
53
‑
、
‑
NR
53
CO
‑
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
CO
‑
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
CONR
53
‑
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NR
53
‑
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NR
53
CO
‑
；R
53
选自H、D或C1‑
C6烷基；R
51
选自：H、D、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
‑
Si(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2‑
R
L
‑
COR'、
‑
R
L
‑
C(O)OR'、
‑
R
L
‑
C(O)NR'R”、
‑
R
L
‑
CH＝NR'、
‑
R
L
‑
CN、
‑
R
L
‑
OR'、
‑
R
L
‑
OC(O)R'、
‑
R
L
‑
S(O)
t
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
S(O)
t
‑
R'、
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NR'C(O)R”、
‑
R
L
‑
NR'S(O)
t
R”、
‑
NR'
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NO2、
‑
R
L
‑
N＝CR'R”，其可被任选地取代；t为1或2；优选的，R
51
选自：H、
‑
D、
‑
CH3、
‑
X、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2X、
‑
OCHX2、
‑
OCX3、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2、
‑
COO(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
Si(CH3)3、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)；Ar3选自取代或未取代苯基、取代或未取代含氧五元或六元杂环基、取代或未取代含氮五元或六元杂环基、取代或未取代含硫五元或六元杂环基；优选的，Ar3选自苯基、C1‑
C6烷基取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基,其可被任选地取代；更优选的，Ar3选自苯基、叔丁基苯基、噻吩基、吡啶基，其可被任选地取代；W3选自N或CH；R6选自H、D、C1‑
C6烷基、
‑
OH、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
COOR
61
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OR
61
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
CONR
61
；R
61
为H、D或C1‑
C6烷基；优选的，W3为N；R6为H、D、CH3、
‑
CH2COOH、
‑
CH2COOCH3；R
62
选自：H、
‑
D、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷
基、卤素、
‑
Si(C1‑
C6烷基)、
‑
N3、
‑
B(OH)2、
‑
NO2‑
R
L
‑
COR'、
‑
R
L
‑
C(O)OR'、
‑
R
L
‑
C(O)NR'R”、
‑
R
L
‑
CH＝NR'、
‑
R
L
‑
CN、
‑
R
L
‑
OR'、
‑
R
L
‑
OC(O)R'、
‑
R
L
‑
S(O)
t
’
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
S(O)
t
’
‑
R'、
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NR'C(O)R”、
‑
R
L
‑
NR'S(O)
t
’
R”、
‑
NR'
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NO2、
‑
R
L
‑
N＝CR'R”，其可被任选地取代；T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7独立的选自O、C
‑
R7、或N；X
’
为N、O、S；T1‑
T7选自C
‑
R7时，每个R7可独立的选自：H、
‑
D、
‑
CH3、
‑
X、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCH2X、
‑
OCHX2、
‑
OCX3、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2、
‑
COO(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
Si(CH3)3、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6烷基)NH2、
‑
O(C1‑
C6烷基)N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C1‑
C6烷基)NH(C1‑
C6烷基)、R8选自：H、
‑
D、C1‑
C6烷基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
COOR
61
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OR
61
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
CONR
61
；S3选自：O、S、NR
91
、CR
92
R
93
；S1、S2、S4、S5、S6、S7独立的选自：N、CR
94
；其中R
92
、R
93
、R
94
独立的选自：连接键、H、
‑
D、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
‑
Si(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2‑
R
L
‑
COR'、
‑
R
L
‑
C(O)OR'、
‑
R
L
‑
C(O)NR'R”、
‑
R
L
‑
CH＝NR'、
‑
R
L
‑
CN、
‑
R
L
‑
OR'、
‑
R
L
‑
OC(O)R'、
‑
R
L
‑
S(O)
t
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
S(O)
t
‑
R'、
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NR'C(O)R”、
‑
R
L
‑
NR'S(O)
t
R”、
‑
NR'
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NO2、
‑
R
L
‑
N＝CR'R”，其可被任选地取代；优选的，R
92
、R
93
、R
94
独立的选自连接键、H、
‑
D、
‑
CH3、
‑
F、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2、
‑
COO(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
Si(CH3)3、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、R
91
选自连接键、H、
‑
D、C1‑
C6烷基、
‑
OH、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
COOR
61
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
OR
61
、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
CONR
61
、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7独立的选自N或CR
11
；R
11
选自连接键、H、D、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C6环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、
‑
Si(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2‑
R
L
‑
COR'、
‑
R
L
‑
C(O)OR'、
‑
R
L
‑
C(O)NR'R”、
‑
R
L
‑
CH＝NR'、
‑
R
L
‑
CN、
‑
R
L
‑
OR'、
‑
R
L
‑
OC(O)R'、
‑
R
L
‑
S(O)
t
’
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
S(O)
t
’
‑
R'、
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NR'C(O)R”、
‑
R
L
‑
NR'S(O)
t
’
R”、
‑
NR'
‑
R
L
‑
NR'R”、
‑
R
L
‑
NO2、
‑
R
L
‑
N＝CR'R”，其可被任选地取代；优选的，R
11
独立的选自连接键、H、
‑
D、
‑
CH3、
‑
F、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑
C6烷基)、
‑
N(C1‑
C6烷基)(C1‑
C6烷基)、
‑
NO2、
‑
COO(C1‑
C6烷基)、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
Si(CH3)3、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基)、
‑
SO2NH2、
‑
SO2(C1‑
C6烷基)、
‑
N(...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，吴彩，李彬，李昊翔，郑济青，宛世璋，徐立谦，王玫景，刘凯，徐晨淏，梁锷，刘磊，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：